Milde Analgetika können endokrine Hodenfunktionen beeinträchtigen

Hintergrund

Die Zunahme von Reproduktionsstörungen bei jüngeren Männern wird mit endokrinen Disruptoren in Verbindung gebracht. Von den in den Hoden von Leydig-Zellen produzierten Androgenen und anderen Hormonen hängen sowohl die männliche Reproduktionsfunktion als auch die allgemeine Gesundheit ab. Es war bekannt, dass die Exposition mit milden Analgetika in utero zu antiandrogenen Effekten und kongenitalen Missbildungen führen kann. Nicht bekannt war hingegen, ob auch die Einnahme solcher Analgetika schädigende Effekte bei erwachsenen Männern bewirken kann. Milde Analgetika wie Paracetamol, Aspirin und Ibuprofen, die bei Schmerzen aller Art, Fieber und Arthritis von der allgemeinen Bevölkerung wie auch von Athleten bevorzugt eingenommen werden, gehören zu den häufigsten angewandten Pharmaka weltweit.

Zielsetzung
Die aktuellen Untersuchungen konzentrierten sich darauf, inwieweit Beeinträchtigungen der hypophysär-testikulären Achse wie insbesondere der Testosteron-Produktion mit der Einnahme von Ibuprofen im Zusammenhangt stehen (Kristensen DM, et al. 2018):

Analysekollektiv und Methoden
In-vivo: Untersuchungen wurden mit gesunden 18 bis 35-jährigen Männern durchgeführt, die über sechs Wochen entweder täglich 2 x 600 mg Ibuprofen oder Placebo erhielten
Ex-vivo: Hoden-Explantate stammten von Prostatakrebs-Patienten (46,9±4,4 Jahre)
In-vitro: Die humane steroidbildende adrenokortikale Karzinomzelle NCI-H295R gilt als das beste In-vitro-Modell für Steroidogenese beim Menschen.

Ergebnisse

Ibuprofen bewirkt einen Zustand von kompensiertem Hypogonadismus
Die Verabreichung von Ibuprofen führte zu Plasmaspiegeln von 25 bis 35 µg/ml (~1,2–1,7✕10-4 M). Der höchste Spiegel betrug 100 µg/ml (4,85✕10-4 M).

Abb.: Erhöhung des luteinisierenden Hormons (LH) durch Ibuprofen. N-fache Veränderung auf der Leydigzell-hypophysären Achse bei Beendigung der Interventionsperiode mit Ibuprofen nach 44 Tagen. *p≤0,05, **p≤0,01.

Die Spiegel des Testosterons und der seines Derivats 17β-Estradiol änderten sich bei den Männern unter Ibuprofen-Gabe weder nach 14 Tagen noch bis zum Abschluss der Studie nach 44 Tagen. Im Gegensatz dazu war der Spiegel des (Luteinisierendes Hormon) LH-Spiegels nach 14 Tagen im Vergleich mit Placebo um 23% und nach 44 Tagen um 33% signifikant angestiegen. Diese Konstellation lässt das Vorliegen eines kompensierten Hypogonadismus bereits nach 14 Tagen erkennen. Der Spiegel an freiem Testosteron wurde anhand der Konzentration an Steroidhormon-bindendem Globulin (SHBG) berechnet. Beide Spiegel blieben unverändert (Abb.).

Ibuprofen inhibiert die Steroidogenese ex vivo und in vitro.
Direkte Analgetika-Effekte wurden an Hoden-Explantaten ermittelt. Diese wurden Ibuprofen in Dosen von 10-9–10-4 M ausgesetzt – entsprechend den Spiegeln, die bei oraler Einnahme im Plasma erreicht worden waren. Im Vergleich mit Explantaten ohne Behandlung mit Ibuprofen, war die endokrine Kapazität der Leydig-Zellen bei Exposition mit Ibuprofen supprimiert. Die Testosteronspiegel sanken nach 24- und 48-stündiger Exposition mit Ibuprofen dosisabhängig signifikant ab. Bei der Untersuchung der Genexpression im Zusammenhang mit der Steroidhormon-Produktion in den Hoden zeigte sich sowohl die Δ4- als auch die Δ5-Steroidkaskade supprimiert.

Bei Exposition der NCI-H295R-Zellen mit Ibuprofen wurden der CYP17A1-Lyase nachfolgende Androgene (Androstendion, Testosteron) signifikant reduziert gebildet. Die mRNA-Expression der mit der Steroidogenese assoziierten Gene war deutlich herunterreguliert.

Schlussfolgerungen
Bei Einnahme von Ibuprofen führten Veränderungen der endokrinen Hodenfunktion zu kompensiertem Hypogonadismus. Anhand von explantiertem Hodengewebe wurde nachgewiesen, dass das endokrine Potenzial von Leydig- und Sertoli-Zellen durch transkriptionelle Repression supprimiert wurde.    
Literatur:
Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, et al. 2018. Ibuprofen alters human testicular physiology to produce a state of compensated hypogonadism. PNAS E715–E724.

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