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Noonan-Syndrom
Mutiertes Phosphatase-Gen als eine Ursache identifiziert


Beim Noonan-Syndrom handelt es sich um eine genetische Erkrankung, die hauptsächlich durch unterschiedlich stark ausgeprägte dysmorphe Gesichtszüge, einen proportionierten Kleinwuchs, gelegentliche Pterygiumbildung, Fehlbildungen innerer Organe wie insbesondere des Herzens und einen Maldescensus testis mit häufig auftretenden Fertilitätsstörungen gekennzeichnet ist. Diese Entwicklungsstörung tritt mit einer Prävalenz von 1:2.500 bis 1:1.000 relativ häufig auf. Ihre Pathogenese ist noch weitgehend unklar. Doch erst kürzlich ist es gelungen, ein Gen dingfest zu machen, dessen Mutabilität unter anderem als Ursache der kardialen Fehlbildungen beim Noonan-Syndrom angesehen wird [1-3].


Es gibt kein „männliches“ Turner-Syndrom

    Verschiedene klinische Merkmale beim Noonan-Syndrom erinnern an das Ullrich-Turner-Syndrom, so dass ursprünglich die irreführenden Bezeichnungen „männliches Turner-Syndrom“ oder „weibliches Pseudo-Turner-Syndrom“ gebräuchlich waren. Doch anders als beim Ullrich-Turner-Sydrom handelt es sich beim Noonan-Syndrom weder um eine zahlenmäßige, noch um eine strukturelle Chromosomenanomalie. Vielmehr liegt eine autosomal-domi­nant vererbliche, genetische Entwicklungsstörung vor.

    Das Noonan-Syndrom tritt sporadisch oder familiär auf und betrifft beide Geschlechter gleichermaßen. Die Diagnose ließ sich bis vor kurzem ausschließlich klinisch stellen.

    Das äußere Erscheinungsbild beim Noonan-Syndrom weist charakteristische Merkmale im Gesichtsbereich auf. Typisch sind eine breite Stirn, weit auseinander liegende, schräg stehende Augen, hängende Oberlider und breite Nasenflügel. Charakteristische Hinweise liefern ferner ein kurzer Hals und eine Pterygiumbildung (Abb.). Bei Neugeborenen ist der Nackenbereich durch überschüssige Haut oft in Falten gelegt.



    Die Ausprägung des Noonan-Phänotyps ist sehr variabel, so dass einige Betroffene kaum auffällig sind. Auch mit zunehmenden Alter sind die Symptome weniger prägnant. Bei Jungen kann neben Auffälligkeiten im Habitus und im Echokardiogramm auch ein Kryptorchismus als Hinweis auf das Vorliegen eines Noonan-Syndroms dienen.

    Berichtet wird von einer geringen bis mittelgradigen Retardierung. Eine solche kann möglicherweise aber auch durch das Wahrnehmen der Andersartigkeit begünstigt sein.

Neuerdings ist ein genetischer Test möglich
    Bereits vor knapp zehn Jahren ist es gelungen, den Sitz für ein vermutetes ursächliches Gen auf dem langen Arm des Chromosoms 12 einzukreisen. Zugleich wurde aber auch erkannt, dass beim Noonan-Syndrom offenbar eine beträchtliche genetische Heterogenität vorliegt. Das bedeutet wiederum, dass verschiedene Genotypen durch einen ähnlichen Phänotyp repräsentiert werden.

    Verschiedene Arbeitsgruppen haben kürzlich ein Gen (PTPN11) auf dem Chromosom 12 identifiziert, das bei 30% bis 50% der daraufhin untersuchten Noonan-Patienten mutiert ist [1-3]. Das PTPN11-Gen wird insbesondere im Herz, Gehirn und Skelettmuskel exprimiert. Sein Proteinprodukt hat Einfluss darauf, wie stark Zellen auf externe Signale wie z.B. Wachstumsfaktoren reagieren. Es handelt sich um eine Protein-Tyrosin-Phosphatase (SHP-2), die unter anderem im Rahmen der Entwicklung der kardialen Semilunarklappen eine wichtige Rolle spielt.

    Intrazelluläre Phosphatasen sind zumeist spezialisierte Enzyme, die Phosphatreste von bestimmten funktionellen Proteinen abspalten. Sie beeinflussen dadurch die Dauer des aktiven Zustands solcher Proteine. Darüber hinaus wechseln diese Phosphatasen selbst zwischen einem aktiven und einem inaktiven Zustand hin und her. Bei den identifizierten Mutationen von SHP-2 tritt jeweils ein funktioneller Zugewinn ein (gain of function), d.h. sie sind fortwährend aktiv.

    Die Entdeckung von Mutatio-nen im PTPN11-Gen bei einem Teil der Patienten mit Noonan-Syndrom, rückt diese Entwicklungsstörung in den Kreis von Krankheiten, deren phänotypische und klinische Diagnose durch eine genetische Analyse abgesichert werden kann. Hiervon verspricht man sich eine Optimierung der therapeutischen Vorgehensweise. Unter anderem gibt es Beobachtungen, dass im Wachstum zurückbleibende Jugendliche mit einem Noonan-Syndrom ebenso erfolgreich mit Wachstumshormon behandelt werden können wie Turner-Patientinnen.

Lageanomalien der Hoden müssen frühzeitig korrigiert werden
    Sowohl bei Jungen als auch Mädchen mit Noonan-Syndrom tritt die Pubertät zumeist verzögert ein. Therapeutisch kann hierbei in gleicher Weise wie bei der konstitutionellen Pubertas retarda vorgegangen werden.

    Während bei Mädchen die weitere Geschlechtsentwicklung meist regelhaft verläuft, kommt es bei Jungen in etwa 60% der Fälle zu einer Hodendeszensusstörung. Als Folge hiervon bestehen bei einem Großteil der Noonan-Patienten Fertilitätsstörungen. Man findet teilweise Männer mit Oligozoospermie oder Azoospermie. Ferner ist die Testosteronproduktion durch die Lageanomalie der Hoden unter Umständen eingeschränkt. Es empfiehlt sich daher die Lageanomalie der Hoden bereits frühzeitig zu korrigieren.

    Literatur:
    [1] Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, et al. 2001. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet 29:465-468.
    [2] Tartaglia M, Kalidas K, Shaw A, et al. 2002. PTPN11 mutations in Noonan syndrome: molecular spectrum, genotype-phenotype correlation, and phenotypic heterogeneity. Am J Hum Genet 70:1555-1563.
    [3] Kosaki K, Suzuki T, Muroya K, et al. 2002. PTPN11 (Protein-tyrosine phosphatase, nonreceptor-type 11) mutations in seven Japanese patients with Noonan syndrome. J Clin Endocrinol Metab 87:3529-3533.

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