Nachdem bereits im Altertum aufgefallen war, dass bei den Frauen einiger Familien gehäuft Mammakarzinome auftreten,
gelang es dann in den frühen 90er Jahren des letzten Jahrhunderts mit BRCA1 ein so genanntes Krebs-Suszeptibilitätsgen
zu identifizieren [1]. Kurz darauf kam durch die Entdeckung von BRCA2 ein weiteres Brustkrebs-Gen hinzu [2]. Mutationen
dieser Gene werden über die Keimbahn vererbt und prädestinieren die weiblichen Familienmitglieder für die Entwicklung
von Mamma-, Ovar-, Tuben- und Peritonealkarzinomen. Wie sieht es aber mit den männlichen Familienmitgliedern aus,
die eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation ererbt haben? Auch bei ihnen treten verschiedene Krebserkrankungen gehäuft auf,
wobei Träger von BRCA2-Mutationen insbesondere für Brust-, Prostata- und Pankreaskarzinome mit dem höheren Risiko behaftet
sind.
BRCA1/2 kodieren für Zellkern-Proteine
Die BRCA-Proteine lassen sich im Zellkern nachweisen. Das deutet darauf hin, dass sie mit der DNA in Wechselwirkung
treten. Als weiteres Indiz hierfür, lässt sich ihr zyklisches Auftreten während der Synthese-Phase und der G2-Phase
im Zellzyklus deuten.
Die BRCA-Proteine sind an grundlegenden zellulären Prozessen beteiligt, deren Ziel es ist, die Stabilität des Erbguts
aufrechtzuerhalten. Hierzu zählen Mechanismen der DNA-Reparatur, der Rekombination, der Überwachung von Kontrollposten im
Zellzyklus und der Transkription. Daraus ist zu folgern, dass den BRCA-Proteinen die Rolle von Tumor-Suppressoren zukommt.
Zwei-Treffer-Hypothese von Knudsen: Tumor-Suppressor-Gene tragen nur zur Krebsentstehung bei, wenn nacheinander
beide Allele inaktiviert werden. Bei Trägern einer ererbten Mutation sind alle Zellen quasi vorgeschädigt. Kommt
in einer Zelle eine sporadische Mutation des intakten Allels wie z.B. durch Deletion hinzu, ist die
Tumor-Suppressor- |
Männer aus BRCA-Familien sollten angewiesen werden auf Veränderungen an der Brust zu achten und sich ähnlich wie Frauen
in Abständen selbst abzutasten. Bei Männern wird ein Brustkrebs meist erst in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert
als bei Frauen. Die Prognose ist dementsprechend schlechter.
Der Zusammenhang zwischen einem erhöhten Prostatakarzinom-Risiko und BRCA2-Mutationen ist deutlicher ausgeprägt als
für BRCA1-Mutationen. Das relative Prostatakarzinomrisiko für Träger einer BRCA2-Mutation ist nach einer großen
diesbezüglichen Studie bis zum 65. Lebensjahr immerhin 7,33 [6].
Bei Pankreaskarzinomen besteht eine stärker ausgeprägte Beziehung zu BRCA2- als zu BRCA1-Mutationen. Träger einer ererbten BRCA2-Mutation haben ein etwa 3,5-faches Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, als der Rest der Bevölkerung [6]. Zudem tritt die Erkrankung meist bereits in jüngeren Jahren auf als bei den sporadischen Pankreaskarzinomen. Das erhöhte Pankreaskarzinomrisiko für Träger einer BRCA2-Mutation wurde auch durch Untersuchungen in Familien mit mehr als einem erkrankten Verwandten ersten Grades bestätigt. Bei 12% der erkrankten Personen wurde eine solche Mutation gefunden [7].
Verschiedene Quellen geben das relative Risiko, ein Kolonkarzinom zu entwickeln, für Träger einer BRCA1-Mutatiom mit zwei an [4, 5].
Hingegen besteht nach Untersuchunges des Breast Cancer Linkage Consortiums für Träger einer BRCA2-Mutation kein erhöhtes Kolonkarzinomrisiko [6].
Reviews:
Literatur:
[1] Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al. 1994.
A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 266:66-71.
[2] Wooster R, Bignell G, Lancaster J, et al. 1995.
Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 378:789-792.
[3] Thompson D, Easton DF. 2001.
Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2 mutation carriers. Am J Hum Genet 68:410-419.
[4] Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. 2002.
Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. J Natl Cancer Inst 94:1365-1372.
[5] Thompson D, Easton DF. 2002.
Cancer incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 94:1358-1365.
[6] The Breast Cancer Linkage Consortium. 1999.
Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 91:1310-1316.
[7] Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I, et al. 2003.
BRCA2 germline mutations in familial pancreatic carcinoma. J Natl Cancer Inst 95:214-221.
[1] Liede A, Karlan BY, Narod SA. 2004.
Cancer risk for male carriers of germline mutations in BRCA1 or BRCA2: a review of the literature. J Clin Oncol 22:735-742.
[2] Venkitaraman AR. 2002.
Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2. Cell 108:171-182.
[3] Scully R. 2001. Interactions between BRCA proteins and DNA structure. Exp Cell Res 264:67-73.
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