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Neue Optionen der Pharmakotherapie der Ejaculatio praecox

Der vorzeitige Samenerguss ist als die Unfähigkeit des Mannes definiert, den Zeitpunkt der Emission der Samenflüssigkeit subjektiv zu kontrollieren. Grundlage der Diagnose und Definition der Ejaculatio praecox (EP) ist die Bestimmung der Ejakulations-Latenzzeit (Intravaginal Ejaculation Latency Time = IVELT), welche als das Zeitintervall zwischen der vaginalen Penetration durch den Penis und der intravaginalen Ejakulation beschrieben ist. Eine IVELT von weniger als 60 Sekunden in mehr als 90 % der Geschlechtsverkehr (GV)-Ereignisse gilt als behandlungsbedürftige EP, dieses ist unabhängig vom Lebensalter des Mannes. In den Industrienationen der westlichen Hemisphäre ist die EP neben der Erektilen Dysfunktion die häufigste sexuelle Dysfunktionen des Mannes, die Prävalenz in der erwachsenen männlichen Bevölkerung ist mit bis zu 32 % angegeben. Für die Therapie der EP-Symptomatik stehen heute neben den klassischen Verhaltenstherapien, die Entspannungsübungen mit dem weiblichen Partner, die Stop/Start-Methode und die sognannte Squeeze-Technik einschließen, auch pharmakologische Wirkstoffe zur Verfügung. Allerdings ist in Europa und den USA bisher kein Medikament für die Therapie der EP zugelassen.



Medikamente mit dämpfender Wirkung (Neuroleptika, Serotonin Re-uptake Inhibitoren)

    Neben der topischen Applikation gelförmiger Zubereitungen der Lokalanästhetika Lidocain oder Benzocain, welche durch Auftragen auf die Glans penis oder Instillation in die vordere Harnröhre die penile Sensitivität vermindern sollen, werden seit einigen Jahren auch Inhibitoren der Wiederaufnahme des Neurotransmitters Serotonin [5-Hydroxy-Tryptamin; 5-HT] (selektive Serotonin Re-uptake Inhibitors = SSRI) off-label in der EP-Therapie verwendet. Experimentelle Arbeiten haben gezeigt, dass die Aktivierung des 5-HT2C-Rezeptors durch geeignete Agonisten die Ejakulationsreaktion verzögert, während die Aktivierung des 5-HT1A-Rezeptors die Latenzzeit bis zur Ejakulation verkürzt, die Ejakulationsreaktion somit beschleunigt. Eine verminderte serotoninerge Neurotransmission, eine Hyposensitivität des 5-HT2C-Rezeptors und/oder eine Hypersensivität des 5-HT1A-Rezeptors könnten durchaus neurobiologische Kausalitäten der EP sein. In doppel-blinden, Placebo-kontrolierten klinischen Studien resultierte die tägliche Einnahme einer Einzeldosis der SRI Paroxetin, Sertralin oder Fluoxetin in Patienten mit EP in einer Zunahme der mittleren IVELT, dabei zeigte sich das Paroxetin den anderen verwendeten Substanzen überlegen [1]. Im Gegensatz dazu erwies sich die akute Applikation des SSRI vor dem GV-Versuch als wenig effektiv, die Wirkung auf die Ejakulations-Latenzzeit wurde von der Majorität der Patienten als nicht relevant empfunden [2]. Dapoxetin [LY 210448, Johnson & Johnson Inc., USA] ebenfalls ein SRI, ist dem Fluoxetin strukturell ähnlich. Die antidepressive Wirkung von Dapoxetin ist etwa dreimal stärker als die seines Strukturanalogons (L-Enantiomers) LY 243917. In randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien, die mehr als 2 000 Patienten mit EP einschloßen, zeigte sich Dapoxetin sowohl bei akuter als auch chronischer Applikation (30 mg oder 60 mg Dapoxetin 1 bis 3 Stunden vor dem Geschlechtsverkehr oder zweimal täglich 30 mg Dapoxetin per os über einen Zeitraum von 12 Wochen) dem Placebo überlegen. 36–44% der Patienten (Placebo: 15 %) berichteten über eine Verbesserung der subjektiven Kontrolle der Ejakulation und eine Verlängerung der IVELT um einen Faktor 3–5. Häufigste Nebenwirkungen waren Übelkeit (8,5–15,8%), Kopfschmerzen (5,5–7,4%) und Infektionen der oberen Atemwege (6,6%) [3, 4]. Inzwischen gibt es Hinweise darauf, dass SRI ihre Wirkung auf die Ejakulationsfunktion möglicherweise auch über einen direkten inhibitorischen Effekt auf die Kontraktilität der glatten Muskulatur der Vesicula seminalis vermitteln. Dieser Mechanismus involviert Serotonin-Rezeptoren der Typen 5-HT4, 5-HT6 und/oder 5-HT7, das mit diesen Rezeptoren gekoppelte Enzym Adenylatzyklase und den Second Messenger cAMP, ein zyklisches Nukleosidmonophosphat [5, 6].

Phosphodiesterase 5 (PDE5)-Inhibitoren
    Die PDE5-Inhibitoren Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil werden seit vielen Jahren erfolgreich in der Therapie der Erektilen Dysfunktion (ED) eingesetzt, die Anwendung von PDE-Inhibitoren in der Behandlung von benignen Erkrankungen der Prostata (BPH, LUTS) ist Gegenstand klinischer Untersuchungen, weitere Indikationsgebiete für diese Substanzgruppe sieht man in Störungen der Speicher- und Entleerungsfunktion der Harnblase, dem Stein- und Kolikleiden sowie sexuellen Funktionsstörungen der Frau (FSD/FSAD) [7-10]. Klinische Studien untersuchten den Effekt von Sildenafilcitrat auf die IVELT, das Zeitintervall bis zur Emission unter vibrotaktiler Stimulation (vibrotactile stimulation ejaculatory latency time = VTS – ELT), Änderungen der subjektiven Beurteilung der Ejakulationsreaktion nach dem Index of Premature Ejaculation – Fragebogen (IPE) sowie die postejakulatorische Refraktärphase (postejaculatry erectile refractory time) in Patienten mit EP-Symptomatik. Die chronische Gabe des PDE5-Inhibitors führte zu einer Verbesserung der subjektiven Perzeption der Kontrolle des Ejakulationsreflexes, einer Verlängerung der IVELT von durchschnittlich 15 Sekunden auf zwei bis drei Minuten sowie zu einer deutlichen Reduktion der Refraktärphase bis zur nächsten Erektion [11,12]. Mattos et al. (2005) demonstrierten, dass die Kombination des SRIs Fluoxetin mit dem PDE5-Inhibitor Tadalafil in EP-Patienten der Monotherapie mit dem Antidepressivum deutlich überlegen ist. Die Kombinationstherapie erhöhte signifikant die IVELT, keiner der Patienten berichtete über relevante Nebenwirkungen [13]. Experimente, die isolierte Streifenpräparate der humanen Vesicula seminalis verwendeten, zeigten, dass auch Rolipram, ein selektiver Inhibitor der cAMP-spezifischen PDE4, die durch den adrenergen Agonisten Norepinephrin oder transmurale elektrische Feldstimulation (EFS) induzierte kontraktile Kraftentwicklung des Gewebes antagonisierte. Diese Effekte korrespondierten mit einer Erhöhung der intrazellulären Konzentration von cAMP [14]. Das bestätigt die Hypothese, dass neben der cGMP-abhängigen Signaltransduktion auch das cAMP und mit diesem Second Messenger assoziierte Funktionsproteine (Adenylatzyklase, cAMP-degradierende PDE-Isoenzyme, cAMP-bindende Proteinkinasen) eine Rolle in der Kontrolle der glatten Muskulatur der Samenblase spielen. PDE4-Inhibitoren wie Rolipram, Roflumilast und RP 73401 könnten somit, neben den SRI und selektiven PDE5-Inhibitoren, eine alternative Option der Pharmakotherapie der EP sein.

Arginase-Inhibitoren
    Neben den cGMP-degradierenden PDE-Isoenzymen, u.a. der PDE5, gelten Arginasen (L-Arginin-Amidinohydrolase, E.C. 3.5.3.1) als limitierende Schlüsselenzyme in der Kontrolle der NO/cGMP-abhängigen Signaltransduktion. Theoretisch sollte eine Inhibition der Aktivität dieser Enzyme die zelluläre Konzentration der zur Produktion von NO notwendigen Aminosäure L-Arginin und somit die Nettosynthese von NO und cGMP erhöhen. Arginase-Inhibitoren repräsentieren eine Gruppe von Wirkstoffen, welche die enzymatische Degradierung von L-Arginin, dem Substrat der neuronalen und endothelialen NOS, blockieren und so zu einer Stimulation der zellulären Produktion von NO und dem assoziierten Second Messenger cGMP im Gewebe führen. Die Möglichkeit der Verwendung selektiver Inhibitoren der Arginase in der Therapie sexueller Funktionsstörungen des Mannes wird daher diskutiert [15]. Allerdings konnten In vitro-Experimente, welche die Effekte der Arginase-Inhibitoren DFMO (Diflouromethylornithin), H-Ile-OH, H-Orn-OH und nor-NOHA (N-w-Hydroxy-nor-L-Arginin) auf die Produktion von cGMP in isolierter glatter Muskulatur der humanen Vesicula seminalis und die vom sympathischen (adrenergen) System vermittelte Kontraktilität des Gewebes untersuchten, bisher keine überzeugende wissenschaftliche Rationale für die Verwendung von Arginase-Inhibitoren in der oralen Pharmakotherapie der EP geben [Saljoughi et. al, 2008, unveröffentlichte Daten]. Es ist jedoch nicht grundsätzlich auszuschließen, dass diese Substanzgruppe auf glatte Muskulatur der Vesicula seminalis, deren lokale Produktion von NO und cGMP durch eine bestehende Pathophysiologie eingeschränkt ist, wesentlich effektiver wirken.

Gentherapie
    Nicht nur den Möglichkeiten der Pharmakotherapie mit SRI und selektiven PDE5-Inhibitoren, auch dem klinischen Potential der Gentherapie gilt gegenwärtig das Interesse der Urologie. Bisher waren vor allem Modelle einer Augmentation der Expression membranständiger K+-Kanäle sowie der endothelialen Isoform der Stickoxid-Synthase (eNOS) im penilen erektilen Gewebe (Corpus cavernosum penis) Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen [16]. Diese Enzyme vermitteln die Relaxation glatter Muskulatur und antagonsieren so die kontraktile Aktivität. Es wird vermutet, dass die normale Funktion der glatten Muskulatur der humanen Samenblasen, das Verhältnis von Kontraktion und Relaxation der Vesicula seminalis und des Ductus deferens, von Bedeutung für einen unbeeinträchtigten Ejakulationsmechanismus, einschließlich der seminalen Emission und der subjektiven zeitlichen Kontrolle derselben, ist. Die stabile Transfektion eines für K+-Kanäle oder die eNOS kodierenden Vektors in das Gewebe der Samenblasen könnte durchaus eine innovative zukünftige Option in der Therapie der EP sein, ist allerdings dadurch limitiert, dass die Samenblasen aufgrund ihrer Lokalisation, im Gegensatz zu Penis, Prostata und der Harnblase, für Transfektionsverfahren nur eingeschränkt zugänglich sind..



    Literatur:
    [1] Waldinger MD, Hengeveld MW, Zwinder­man AH, Olivier B. 1998. Effect of SSRI anti­depressants on ejaculation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study with fluoxe­tine, fluvoxamine, paroxetine and sertraline. J Clin Psychopharmacol 18:274-281.
    [2] Waldinger MD, Zwinderman AH, Olivier B. 2004. On-demand treatment of prmature ejaculation with clompramine and paroxetine: a randomized, double-blind, fixed-dose study wuth stopwatch assessment. Eur Urol 46:510-516.
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    [6] Birowo P. 2007. Characterization of smooth muscle tone regulation in the human seminal vesicle. Master Lecture, 10th Congress of the European Society for Sexual Medicine (ESSM), Lissabon, Portugal, 25.–28.11.2007.
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    [8] Gratzke C, Ückert S, Kedia G, et al. 2007. In vitro effects of PDE5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil on isolated human ureteral smooth muscle: a basic research approach. Urol Res 35:49-54.
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    [16] Gur S, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ. 2008. A review of current progress in gene and stem cell therapy for erectile dysfunction. Expert Opin Biol Ther 8:1521-1538.

    Verfasser: PD Dr. rer. nat. Stefan Ückert und Dr. med. Carsten Krahtz, Medizinische Hochschule Hannover (MHH), Zentrum Chirurgie, Klinik für Urologie & Uro-Onkologie, 30625 Hannover

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