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Erhöht sich mit zunehmendem Alter der oxidative Stress in den Endothelien?

Das Endothel der Arterien spielt eine zentrale Rolle bei der Entwicklung und Progression kardiovaskulärer Erkrankungen. Altern steht im Zusammenhang mit einer Verschlechterung der endothelialen Funktion. Das macht sich unter anderem durch verminderte Endothel-abhängige Dilatation der Gefäße bemerkbar. Vielfach wird hierfür die Zunahme von oxidativem Stress als ursächlich erachtet, ohne dass das direkt nachgewiesen worden ist. Solche direkten Beweise wurden jetzt experimentell erbracht:

Donato et al. [1] untersuchten bei 51 gesunden, jüngeren (19-30 Jahre) und 44 gesunden, älteren Männern (55-78 Jahre) die Endothel-abhängige, flussvermittelte sowie die Endothel-unabhängige, durch sublinguales Nitroglyzerin induzierte Dilatation der Arteria brachialis mittels Duplex-Ultrasonographie. Ferner wurden aus der Arteria brachialis und der Vena cubiti Endothelzellen isoliert, auf Objektträger aufgebracht und mit Formaldehyd fixiert. Mittels Immunfluoreszenz wurden zahlreiche Zellproteine semiquantitativ bestimmt. Um Unterschiede zwischen verschiedenen Färbegängen auszugleichen, sind die Werte als Verhältnis zur Proteinexpression in humanen Nabelschnur-Endothelzellen (HUVEC) ausgedrückt.

Herabgesetzte Endothel-abhängige bei bewahrter Endothel-unabhängiger Dilatation im Alter

    Die flussvermittelte Dilatation der Arteria brachialis war bei den älteren Teilnehmern etwa 50% geringer als bei den jüngeren Teilnehmern. Im Gegensatz dazu war die Dilatation der Armarterie als Reaktion auf sublinguales Nitroglyzerin bei beiden Altersgruppen etwa gleich stark (Abb.).

Korrelation von altersabhängiger Zunahme von oxidativem Stress und Endothel-abhängiger Dilatation
    Die Endothelzellen aus der Arteria brachialis und der Vena cubiti enthielten bei älteren Männern 105% mehr bzw. 60% mehr Nitrotyrosin als die jeweiligen Endothelzellen bei jüngeren Männern. Nitrotyrosin entsteht durch Nitratbildung an Tyrosinresten von Zellproteinen und ist ein Indikator für oxidativen Stress. Zwischen dem Nitrotyrosin in Endothelzellen und der altersassoziiert verminderten Endothel-abhängigen Vasodilatation bestand ein signifikanter Zusammenhang. Ferner wurde eine positive Verbindung des intraendothelialen Nitrotyrosins mit der Konzentration von oxidiertem Low Density Lipoprotein (LDL) im Plasma registriert.

Oxidase-Antioxidase-Gleichgewicht im Alter verschoben
    Sowohl NAD(P)H-Oxidase als auch Xanthin-Oxidase katalysieren die Bildung von Superoxidanionen und werden mit der Entstehung kardiovaskulärer Krankheiten in Verbindung gebracht. In den venösen Endothelzellen älterer Männer wurde signifikant mehr NAD(P)H-Oxidase-p47phox, einem obligatorischen, akzessorischen Protein bei der Bildung von Superoxidanionen, nachgewiesen als bei jüngeren Männern. Für die Xanthin-Oxidase wurden hingegen keine altersabhängigen Unterschiede festgestellt. Diese Ergebnisse decken sich gut mit entsprechenden tierexperimentellen Befunden.

    Antioxidans-Enzyme wie Mn- und CuZn-SOD katalysieren die Umwandlung von Superoxidanionen zu Wasserstoffperoxid (H2O2), das durch Katalase weiter zu Wasser und Sauerstoff reduziert wird. Ihre Expression in venösen Endothelzellen war bei jüngeren und älteren Männern nicht signifikant unterschiedlich.

Erhöhte NFκB-Expression im Alter
    Die Expression des nukleären Faktors NF-kB steigt mit dem Alter an und korreliert mit dem Nitrotyrosin in Endothelzellen. NF-kB war in den Endothelzellen aus der A. brachialis und der V. cubiti älterer Männer um 38% bzw. 91% höher konzentriert als entsprechend bei jüngeren Männern.

    Der Transkriptionsfaktor NF-kB ist an der Regulation von Genen beteiligt, die eine Rolle bei Entzündungsreaktionen spielen. Hierzu zählt auch NAD(P)H-Oxidase, das die Bildung von Oxidantien katalysiert. Die erhöhte Expression von NF-kB steht im Einklang mit der Vorstellung, dass der Transkriptionsfaktor zur Entstehung von oxidativem Stress im Endothel im Laufe des Alters beiträgt. Alternativ könnte auch die vermehrte Expression von NF-kB als Auswirkung oxidativen Stresses aufgefasst werden.

[1] Donato AJ, Eskurza I, Silver AE, et al. 2007. Direct evidence of endothelial oxidative stress with aging in humans. Relation to impaired endothelium-dependent dilation and upregulation of nuclear factor-kB. Circ Res 100:1559-1666.

Oktober 2007 Druckversion jfs
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