Hohe Infiltrationsrate erschöpfter CD8+-T-Zellen bei Männern

  Bei der Entwicklung und Progression von Nierenzellkarzinomen (NZK) war ein Geschlechter-Bias bereits erkannt worden. Doch zugrundeliegende Mechanismen blieben im Dunkeln. Aktuell wurden Unterschiede in der Tumormikroumgebung der NZK bei männlichen und weiblichen Patienten untersucht und ein viel versprechendes kombiniertes Arzneiregime erkundet, um die Effektivität einer Immuntherapie zu erhöhen.

  Um die Geschlechtsunterschiede bei der NZK-Inzidenz zu ermitteln, wurden die Befunde von Einzelzell-RNA-Sequenzierungen aus vier veröffentlichten Datensätzen analysiert. Zudem wurden Tumorgewebe herangezogen, um Geschlechtsunterschiede anhand von Multiplex-Immunofluoreszenz (MxIF) und Durchflusszytometrie (FCM) zu bestätigen. Die Funktion der Androgen-Androgenrezeptor-Achse wurde in vivo und in vitro experimentell untersucht.

 

Abb.: Prognose für männliche NZK-Patienten mit Immuntherapie bei unterschied- lichem Serum-Testosteron. Analyse von Daten aus dem Institut der Autoren.

Geschlechtsunterschiede bei der NZK-Inzidenz
Eine Analyse von 1.102 NZK-Patienten mit radikaler Nephrektomie aus dem Institut der Autoren ergab das NZK-Inzidenzverhältnis von Männern zu Frauen ca. 1,8:1. Ferner zeigte es sich anhand einer Metaanalyse von fünf randomisierten kontrollierten Studien zur Immuntherapie beim NZK, dass der Benefit einer Immuntherapie für männliche NZK-Patienten erhöht ist; insbesondere das progressionsfreie Überleben (PFS) betreffend.

Erhöhte Tumorzell-Malignität bei Männern
Zudem war das pathologische Stadium eines NZK bei Männern signifikant höher als bei Frauen. Das invasive Potenzial von Tumorzellen im NZK kann durch die Hochregulierung von Serum-Amyloid A1/2 bedingt sein und zu massiver T-Zell-Infiltration führen. In der Verteilung von Makrophagen wurde durch pseudotemporales Ordnen weder in der Tumormikroumgebung noch im angrenzenden normalen Nierengewebe ein signifikanter Unterschied zwischen Männern und Frauen entdeckt.

Androgen in die Erschöpfung der CD8+-T-Zellen im NZK bei Männern eingebunden
Anhand experimenteller Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass die mit Dysfunktion einhergehende Erschöpfung der CD8+-T-Zellen in der Tumormikroumgebung bei Männern mit NZK durch Androgen bedingt ist. Insofern haben männliche NZK-Patienten mit hohem Testosteron im Serum bei der Behandlung mit einer Immuntherapie eine deutlich schlechtere Prognose als Patienten mit niedrigem Testosteron-Wert (Abb.). Das führt zu der Vorstellung, dass Androgenrezeptor-Inhibitoren die tumor­infiltrierenden CD8+-T-Zellen reaktivieren und damit die Effektivität der Immuntherapie beim NZK erhöhen könnten.

❏ Bei Männern ist das NZK durch einen erhöhten Malignitätsgrad der Tumorzellen gekennzeichnet. ❏ Myeloide Zellen spielen beim Gender-Bias der NZK offenbar keine bedeutende Rolle. ❏ Beim Mann wurde eine höhere Infiltrationsrate von zumeist erschöpft erscheinenden CD8+ T-Zellen ins NZK registriert. ❏ Die Androgen–Androgenrezeptor-Achse führt zur CD8+ T-Zell-Erschöpfung in NZK beim Mann. ❏ Die Kombination eines Immuncheckpoint-Inhibitors mit einem Androgenrezeptor-Inhibitor könnte eine Möglichkeit sein, die Erschöpfung der CD8+ T-Zellen abzuschwächen und dadurch die Immuntherapie beim NZK effektiver zu machen.

Ning K, Peng Y, Jiang Y, et al. 2023. Sex differences in renal cell carcinoma: a single-cell analysis reveals exhausted CD8+ T-cells highly infiltrated in males. Biol Sex Differ 14:58.