Die platinbasierte Chemotherapie ist der Behandlungsstandard des lokal fortgeschrittenen metastasierten Urothelkarzinoms (mUC).
Da langfristige Ergebnisse aber nicht zufriedenstellend sind, besteht weiterhin der Bedarf an alternativen Therapieoptionen.
Beim ESMO 2023 wurden Ergebnisse von EV-302/KEYNOTE-A39, einer globalen, randomisierten Open-label-Studie der Phase III vorgestellt,
in der Enfortumab-Vedotin (EV) plus Pembrolizumab (P) versus Chemotherapie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem lokal fortgeschrittenem
mUC bewertet wurden, die für eine Cisplatin- oder Carboplatin-enthaltende Chemotherapie geeignet waren.
Patienten mit zuvor unbehandeltem lokal fortgeschrittenem mUC wurden ungeachtet der PD-L1-Expression im Verhältnis 1:1 in einen
Behandlungsarm mit 3-wöchigen Zyklen von EV (1,25 mg/kg; IV) am Tag 1 und 8 plus Pembrolizumab (200 mg; IV) am Tag 1 oder einen Arm mit Gemcitabin
plus Cisplatin oder Carboplatin randomisiert. Duale primäre Endpunkte waren das durch das verblindete unabhängige zentrale Review nach
RECIST v1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die
Gesamtansprechrate (ORR) und die Sicherheit.
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Abb.: Das Risiko für Progression oder Tod war bei mit Enfortumab-Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab behandelten Patienten
um 55% reduziert. Das mediane Follow-up betrug 17,2 Monate.
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Krankheitscharakteristika
Bezüglich der Krankheitsmerkmale waren beide Arme weitgehend ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 69 Jahre. Mehrheitlich (97%)
lag ein ECOG-Performance-Status von 0–1 vor. Der Primärtumor war in ca. 75% der Fälle im unteren Harntrakt lokalisiert. Die Patienten waren
zu 54% für Cisplatin geeignet, bei 22% lag der Nachweis von Lebermetastasen und bei 58% eine hohe PD-L1-Expression vor.
Primäre Effektivitätsdaten
Das PFS war mit EV+P im Vergleich zur Chemotherapie signifikant verlängert. Das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung oder
Tod waren um 55% reduziert (medianes PFS 12,5 Monate bzw. 6,3 Monate; HR 0,45; p <0,00001) Abb.).
Das Gesamtüberleben war im EV + P-Arm nahezu doppelt so hoch mit einer mittleren Überlebenszeit von 31,5 bzw. 16,1 Monaten im
Chemotherapie-Arm (HR: 0,47, p <0,00001). Das Sterberisiko war um 53% reduziert.
Gesamtansprechrate
Die bestätigte ORR im (EV+P)-Arm war höher als im Chemotherapie-Arm und betrug 67,7% vs. 44,4% (p <0,00001)
mit 127 (29,1%) gegenüber 55 (12,5%) Komplettremissionen.
Untergruppen
Die Ergebnisse waren in allen vordefinierten Untergruppen konsistent. Bei den Patienten,
die für die Behandlung mit einer Cisplatin-basierten Chemotherapie in Frage kamen, betrug das mediane OS 31,5 Monate (EV-P-Gruppe) bzw. 18,4 Monate (Chemo)
und bei den für die Chemotherapie
nicht geeigneten Patienten war das mediane OS nicht erreicht bzw. lag bei 12,7 Monaten. Der OS-Benefit war unabhängig vom PD-L1-Status vergleichbar
(hohes PD-L1: medianes OS 31,5 vs. 16,6 Monate und niedriges PD-L1: 22,3 vs. 15,5 Monate). Ähnliche Vorteile für EV+P ergaben
sich auch bei Patienten mit oder ohne Lebermetastasen.
Sicherheit
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse entsprachen den bekannten Sicherheitsprofilen der einzelnen Arzneimittel.
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 27,7% der Patienten im EV + P-Arm auf, verglichen mit 19,6 % unter Chemotherapie.
Insgesamt traten unerwünschte Ereignisse vom Grad 3+ bei 55,9% bzw. 69,5% der Patienten im EV+P- bzw. Chemotherapie-Arm auf.
Unter EV+P litten Patienten am häufigsten an makulopapulösem Exanthem (7,7%), Hyperglykämie (5,0%) und Neutropenie (4,8%).
Mit Chemotherapie waren es Anämie (31,4%), Neutropenie (30,0%) und Thrombozytopenie (19,4%). Zu den häufigsten (5%) bedeutsamen
unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 für Enfortumab-Vedotin gehörten Hautreaktionen (15,5%), periphere Neuropathie (6,8%) und Hyperglykämie (6,1%).
Bei Pembrolizumab waren es schwere Hautreaktionen (11,8%).
❏ Es sind die ersten positiven Phase-III-Ergebnisse zur Kombination eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats und PD-1-Inhibitors
bei Patienten mit bisher unbehandeltem fortgeschrittenem Urothelkarzinom, die einen signifikanten Vorteil gegenüber platinbasierten Chemotherapie
bei der Gesamtüberlebensrate zeigen.
❏ Die Kombination Enfortumab-Vedotin plus Pembrolizumab verbesserte die Ergebnisse bei Patienten mit zuvor unbehandeltem lokal
fortgeschrittenem mUC deutlich, das mediane PFS und das Gesamtüberleben gegenüber der Chemotherapie wurde nahezu verdoppelt.
❏ Das Sicherheitsprofil war allgemein beherrschbar und es gab keine neuen Sicherheitssignale.
❏ Aufgrund dieser Ergebnisse empfiehlt sich Enfortumab-Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab als eine neue
Erstlinien-Standardtherapie beim lokal fortgeschrittenem mUC.
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Powles TB, Perez Valderrama B, Gupta S, et al. 2023.
EV-302/KEYNOTE-A39: Open-label, randomized phase III study of enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab (EV+P)
vs. chemotherapy (Chemo) in previously untreated locally advanced metastatic urothelial carcinoma (la/mUC).
Ann Oncol 34/Suppl_2):1340.
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