Testosteron-Substitutionstherapie verringert das Risiko eines biochemischen Rezidivs nach radikaler Prostatektomie

Hintergrund

Prostatakrebs-Patienten haben nach einer radikalen Prostatektomie (RP) im Durchschnitt eine mehr als zwanzigjährige Überlebenswahrscheinlichkeit. Das trifft auch auf die Prostatakrebs-spezifische Mortalität eines Großteils der Männer mit hochgradigen Tumoren (z.B. Gleason-Grad 8–10) zu. Dennoch ist davon auszugehen, dass 30–40% der Männer nach der radikalen Prostatektomie ein biochemisches Rezidiv (BCR) zu gewärtigen haben. Andererseits mehrten sich im letzten Jahrzehnt Berichte, wonach auch die Substitution von Testosteron (TRT) nach Bestrahlung oder RP sowie auch unter Active Surveillance ohne erhöhtes Risiko für ein BCR erfolgen kann. Das könnte bei einem Teil der Männer zu einer beschleunigten Wiederherstellung der Sexualfunktion nach RP beitragen. In dieser Hinsicht wurde 2009 an der University of California, Irvine, CA, USA, für alle Männer, die sich der roboterassistierten RP unterziehen, das Testen des freien Testosterons (fT) präoperativ und drei Monate postoperativ eingeführt. In der Folge erhielten Männer mit Niedrigrisiko-Status und nicht mehr nachweisbarem PSA bei niedrigem fT, verzögerter Wiedererlangung der erektilen Funktion und Symptomen eines Testosteronmangels eine TRT verschrieben.


Zielsetzungen
Das BCR-Risiko von Prostatakrebs-Patienten, die nach der radikalen Prostatektomie eine TRT erhielten, wurde mit einer Kontroll-Kohorte Prostatakrebs-Patienten ohne jegliche Testosteron-Therapie verglichen.


Teilnehmer und Methoden
Insgesamt 850 Prostatakrebs-Patienten unterzogen sich der radikalen Prostatektomie. Bei allen Patienten waren präoperativ die Spiegel des Gesamttestosterons (TT) und des Sexualhormon-bindenden Globulins bestimmt worden. Daraus wurde das freie Testosteron (fT) errechnet. Alle 152 (18%) Patienten mit niedrigem präoperativem fT-Spiegel und verzögerter postoperativer Wiederherstellung der Sexualfunktion unternahmen zum Testosteronausgleich eine topische Testosteronanwendung. Ihnen wurden proportional 419 nach pathologischer Gleason-Grad-Gruppe (GGG) und dem Stadium abgeglichene Kontrollpatienten zugeordnet. Zur Feststellung von Wirksamkeit und Compliance wurden Testosteron, PSA, Hämatokrit und Hämoglobin 3 Monate nach Beginn der TRT und alle 6 Monate danach bestimmt. Der Vergleich der BCR-Raten und der Zeit bis zum BCR wurde anhand zweier aufeinander folgender PSA-Werte von ≥0,2 ng/ml vorgenommen.

Abb.: Proportional gematchte Cox-Regression mit Adjustierungen
für die Gleason-Grad-Gruppe, das freie Testosteron, das patholo-
gische Stadium und den PSA-Spiegel.
 
Ergebnisse
Patienten-Kohorten
Alle 152 Patienten der TRT-Kohorte hatten präoperativ wie auch nach 3 Monaten postoperativ niedrige fT-Spiegel und/oder eine verzögerte Wiederherstellung der Sexualfunktion. Ein PSA-Spiegel war beim letzten Follow-up nicht nachweisbar.

Den 152 Patienten, die eine TRT erhielten, wurden dann 419 zusammenpassende Patienten mit nicht nachweisbarem PSA-Spiegel ohne Erhalt einer TRT zugeordnet. Die TRT- und Kontroll-Gruppe stimmten bezüglich Alter, präoperativem PSA-Spiegel, pathologischem Stadium, GGG, präoperativem (International Index of Erectile Function) IIEF-5-Score und Dauer des Follow-up weitgehend überein. Die TT-, SHBG- und fT-Werte waren im Kontroll-Arm signifikant höher als im TRT-Arm: (TT: 377,7 vs. 301,6 ng/ml, SHBG: 45,8 vs. 39,1 nmol/l und fT: 6,43 vs. 5,5 ng/dl). Der Body Mass Index war bei den Patienten der TRT-Kohorte deutlich größer als bei denen der Kontroll-Kohorte. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 3,4 Jahre und unterschied sich zwischen beiden Kohorten nicht signifikant.

Vergleich der BCR-Risiken
Die nicht adjustierte Analyse ergab für die TRT-Kohorte bei 11 (7,2%) Patienten und für die Kontrollkohorte bei 53 (12,6%) Patienten ein BCR (p=0,07). In der Cox-Regressionsanalyse war TRT nach Adjustierung für Patienten-Kovariaten ein unabhängiger Prädiktor für rezidivfreies Überleben (Abb.). Nach einem durchschnittlich 3,4-jährigen Follow-up ergab sich eine ∼54%ige Verringerung des BCR-Risikos. Der GGG, das pathologische Stadium, präoperatives fT und präoperativer PSA-Spiegel waren ebenfalls signifikante Prädiktoren eines BCR. In einer Ad-hoc-Analyse der Patienten mit Rezidiv war die Latenzzeit unter der Testosteron-Substitutionstherapie 1,5 Jahre länger als bei jenen ohne TRT.

Nebenwirkungen und kardiovaskuläre Ereignisse
Die Auswertung elektronischer Fragebögen (Rückantworten TRT: 73,6% vs. Kontrollen: 64,0%) ergab zwischen beiden Kohorten keinen statistisch signifikanten Unterschied des Gesamtanteils neu aufgetretener kardiovaskulärer Ereignisse. Allerdings war die Inzidenz der Männer mit Hypertonie bei den Patienten der Kontrollkohorte signifikant höher als bei den Patienten der TRT-Kohorte (p=0,003).


Kernaussagen
 
❏ Eine Testosteron-Substitutionstherapie nach roboterassistierter radikaler Prostatektomie verringerte die BCR-Inzidenz signifikant und verlängerte bei Männern mit BCR die Zeit bis zu dessen Auftreten.

❏ Mit der Testosteron-Substitutionstherapie waren keine erkennbaren allgemeingesundheitlichen Folgeschäden festzustellen.

❏ Obwohl eine TRT bei Patienten mit Prostatakrebs aus historischer Sicht apodiktisch ausgeschlossen war, sind die präsentierten Ergebnisse hypothesengenerierend und legen die Überprüfung in multizentrischen, kontrollierten Studien nahe.    

Literatur:
Ahlering TE, Huynh LM, Towe M, et al. 2020. Testosterone replacement therapy reduces biochemical recurrence after radical prostatectomy BJU Int https://doi.org/10.1111/bju.15042.


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