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Verbindungen zwischen endothelialer und erektiler Dysfunktion bei Diabetes mellitus
FAZIT:
Diabetogene endotheliale Funktions-störungen machen sich oft frühzeitig durch penile Erektionsprobleme bemerkbar. Bei Diabetes ist die Expression der endothelialen NO-Synthase (eNOS) im Penis und damit die Verfügbarkeit von NO verringert. Somit liegt der diabetogenen ED eine erhöhte Kontraktilität des erektilen Gewebes zugrunde. Ferner spielen bestimmte Zucker-Protein-Produkte, so genannte advanced glycation end products (AGE), bei diabetogener ED eine Rolle.

Diabetes mellitus ist eine chronische Krankheit, in deren Verlauf es zu Veränderungen an den Gefäßen kommt. Infolge gestörter Mechanismen der Vasodilatation und Vasokonstriktion sowie vermehrter Bildung reaktiver Sauerstoffverbindungen kommt es zur Entwicklung einer endothelialen Dysfunktion. Vielfach machen sich diabetogene endotheliale Funktionsstörungen frühzeitig durch penile Erektionsprobleme bemerkbar. Im Vordergrund des pathophysiologischen Geschehens an den Endothelien bei Diabetes mellitus stehen hyperglykämische Effekte, die sich auf die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) auswirken.



    Erektile Dysfunktion (ED) ist eine schwerwiegende, häufig auftretende Komplikation bei Diabetes mellitus. Als mögliche Mechanismen hierbei werden zentrale und autonome Neuropathien, Störungen im Bereich der glatten Schwellkörpermuskulatur und insbesondere eine systemische endotheliale Dysfunktion diskutiert. Zur Entstehung der endothelialen Dysfunktion bei Diabetes mellitus tragen verschiedene metabolische Entgleisungen wie Hyperglykämie, eine erhöhte Konzentration freier Fettsäuren im Blut und Insulinresistenz bei. Die Auswirkungen auf das kavernöse Gefäßsystem manifestieren sich oft bereits frühzeitig in Form von Erektionsproblemen.

Bioverfügbarkeit von NO aus dem Endothel bei diabetischer Stoffwechsellage reduziert
    Zur Aufrechterhaltung einer Erektion bedarf es des im penilen Endothel produzierten NO. Bei Diabetes sind jedoch Mechanismen gestört, die die Bildung, die Aktivität und den Abbau von NO regulieren. Erkenntnisse hierüber sind im Wesentlichen aus tierexperimentellen Untersuchungen gewonnen worden. Auch wenn diese zum Teil zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt haben, lässt sich dennoch erkennen, dass die Bioverfügbarkeit von NO bei hyperglykämischer Stoffwechsellage vermindert, und hierdurch die erektile Funktion beeinträchtigt ist.


    Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass die Expression der endothelialen NO-Synthase (eNOS) im Penis bei Diabetes verringert ist. Mittels Gentransfer von eNOS ließ sich bei diabetischen Versuchstieren die vaskuläre und damit die erektile Funktion verbessern. In einigen Arbeiten wurde zwar eine verminderte NO-Produktion registriert, die Expression der eNOS schien jedoch normal zu sein.

    Verschiedentlich wurde eine verringerte Aktivität der eNOS festgestellt, die mutmaßlich auf die verminderte Verfügbarkeit von L-Arginin, dem Substrat der eNOS, zurückzuführen ist. Dafür sprechen zumindest Befunde, wonach die Fütterung von
    L-Arginin an diabetische Versuchstiere zu einer vermehrten NO-Biosynthese führt, und eine vermehrte Endothel-abhängige Relaxation der kavernösen glatten Muskulatur beobachtet wird.

    Für eine verminderte Verfügbarkeit von L-Arginin bei diabetischer Stoffwechsellage gibt es eine Reihe von Anhaltspunkten. Insbesondere steigen bei Hyperglykämie die Expression und Aktivität eines Enzyms (Arginase) an, durch das L-Arginin zu L-Ornithin und Harnstoff umgewandelt wird. Die Hemmung dieses Enzyms im Penis von Diabetikern begünstigt die Relaxation der glatten kavernösen Muskulatur.

    Tetrahydrobiopterin (BH4) ist ein Kofaktor der eNOS, dessen Inaktivierung zu einer verminderten NO-Produktion führt. Bei In-vitro-Exposition endothelialer Zellen mit Glukose kommt es zu riner Reduzierung der Bioverfügbarkeit von BH4. Durch Supplementierung von BH4 bei Diabetikern kommt es zu einer Verbesserung der endothelialen Funktion.

    In Plaques aus der Arteria carotis von diabetischen Patienten wurde eine modifizierte Physphorylierung der eNOS festgestellt. Diese betrifft die durch Glukose induzierte Bildung von N-Acetylglukosamin. Hierbei wird zugleich die für die Aktivität der eNOS wichtige Phosphorylierung an Position Ser-1177 gehemmt. Tierversuche haben gezeigt, dass die modifizierte Phosphorylierung der eNOS mit einer verschlechterten erektilen Funktion einhergeht.



Rolle von oxidativem Stress bei der Entwicklung peniler endothelialer Dysfunktion bei Diabetes
    Reaktive Sauerstoffverbindungen wie das Superoxidanion und das Hydroxylradikal entstehen als natürliche Stoffwechselprodukte und müssen kontinuierlich eliminiert werden. Bei gestörten vaskulären Funktionen wie unter anderem bei Hyperglykämie kommt es durch Zunahme der reaktiven Sauerstoffverbindungen zu so genanntem oxidativen Stress und in dessen Folge zur Entwicklung einer endothelialen Dysfunktion.

    In einer Reihe von Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass oxidativer Stress eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von ED im Zusammenhang mit Diabetes mellitus spielt. Anhand solcher Modelle konnte gezeigt werden, dass die erektile Funktion durch Gabe von Antioxidantien wie Vitamin E und C sowie verschiedenen anderen Elektronenakzeptoren wieder hergestellt werden kann. Ob sich diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen, erscheint aber eher zweifelhaft.

    Bei diabetogener ED spielen ferner bestimmte Zucker-Protein-Produkte, so genannte advanced glycation end products (AGE), eine Rolle. Solche Produkte lagern sich bei Diabetikern, aber auch mit zunehmendem Alter vermehrt im Gewebe ab. Sie entstehen bei nicht enzymatischer Glykosylierung und anschließender Umlagerung der Zucker-Protein-Bindung.

    Durch AGE wird die NO-Produktion sowohl durch die eNOS als auch durch die neuronale NOS (nNOS) beeinträchtigt. Ferner kommt es durch AGE zu Schäden am kavernösen Gewebe und dessen Inervation. Hierbei spielt die Bildung von Lipidperoxiden in den Zellmembranen eine Rolle.

    Durch die so genannte eNOS-Entkoppelung wird das normalerweise die Synthese von NO katalysierende Enzym zu einem die Bildung von Superoxidanion katalysierenden Enzym. Diese Umschaltung auf ein anderes Reaktionsprodukt führt bei diabetischen Patienten zu einer erhöhten Konzentration an Superoxidanionen. Es kommt zu einer vermehrten Bildung von Peroxynitrit und der Spaltung von eNOS-Dimeren. Ein Zusammenhang der eNOS-Entkoppelung mit diabetogener ED könnte sowohl über vermehrten oxidativen Stress als auch über eine verminderte NO-Produktion bestehen.

Erhöhte Kontraktilität des erektilen Gewebes bei diabetogener erektiler Dysfunktion
    Der von Kalzium unabhängige Tonus der glatten Gefäßmuskulatur wird über einen Mechanismus reguliert, der als RhoA/Rho-Kinase-Reaktionsweg bezeichnet wird. Als Auslöser dieses Mechanismus fungieren Noradrenalin (via alpha-adrenerge Rezeptoren), Endothelin-1, Angiotensin und Thromboxan A2.

    Der RhoA/Rho-Kinase-Reaktionsweg wird während einer Erektion durch NO unterdrückt. Der Botenstoff bewirkt, dass vermehrt zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) gebildet wird. Durch Aktivierung der von cGMP abhängigen Proteinkinase G kommt es zu einer Verringerung des intrazellulären Kalziums und Antagonisierung des RhoA/Rho-Kinase-Reaktionsweges.

    Bei experimentell erzeugtem Diabetes wurde in der penilen glatten Muskulatur der Versuchstiere eine erhöhte Expression von RhoA und der beta-Isoform der Rho-Kinase festgestellt. Das führte zu verstärkter Endothelin-induzierter Kontraktilität des penilen Gewebes.

    Literatur:
    Musicki B, Burnett AL. 2007. Endothelial dysfunction in diabetic erectile dysfunction. Int J Impot Res 19:129-138.

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