Für Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) ist das therapeutische Potenzial heute
deutlich breiter gefächert als noch vor gut einem Jahrzehnt. Mit Docetaxel konnte bei CRPC erstmals
mit einer Chemotherapie gegenüber der damaligen Standardbehandlung mit Mitoxantron ein Überlebensvorteil
erreicht werden. Diese Entwicklung hat mit der Einführung von Cabazitaxel eine Fortsetzung
gefunden. Basierend auf der bahnbrechenden Erkenntnis, dass die intratumorösen Androgenspiegel
während der Progression des CRPC durch De-novo-Steroidsynthese ansteigen und Androgenrezeptoren
reaktiviert werden [1], ließen sich neue „Hormontherapien“ in die therapeutische Landschaft bei
CRPC integrieren. Zudem konnte das Gesamtüberleben bei der Behandlung von Knochenmetastasen
mit dem Alphastrahler 223 Radium verlängert werden [2]. In jüngster Zeit sind auch Immuntherapien als
vielversprechende Option bei CRPC auf den Plan getreten [Reviews 3-6]. Das scheint nur folgerichtig zu
sein, zumal Prostatakarzinome von Natur aus immunogen sind. Zunächst wurde Sipuleucel T, eine
Vakzine aus aktivierten autologen dendritischen Zellen, unter anderem auch in Deutschland zugelassen.
Aktuell befindet sich der Anti-CTLA4-
Modulierung der T-Zell-vermittelten Immunantwort durch Immun-Checkpoints
Um eine überschießende Abwehrreaktion der T-Zellen und damit Angriffe auf körpereigene Zellen zu verhindern,
verfügt das Immunsystem über eine Fülle von Immunkontrollpunkten. Das sind negative Feedback-Mechanismen,
über die die Aktivierung der CD8+ T-Zellen gebremst wird [7]. Einer der gut untersuchten Immun-Checkpoints
ist der CTLA4-Rezeptor, der im Rahmen der Aktivierung von T-Lymphozyten durch den T-Zell-Rezeptor an der
Oberfläche der T-Zelle gesteigert exprimiert wird. Das Rezeptorprotein CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-
In der zweiten Phase-III-Studie wurden 10 mg/kg plus Dacarbazin bei Patienten mit zuvor unbehandeltem
metastasiertem Melanom geprüft. Bei Behandlung mit Ipilimumab in der Dosierung 10 mg/kg in Kombination
mit Dacarbazin erhöhte sich die OS-Raten der Patienten im Vergleich zur Behandlung mit Dacarbazin
signifikant – nach einem Jahr 47,3% vs. 36,3%, nach zwei Jahren 28,5% vs. 17,9% und nach drei
Jahren 20,8% vs. 12,2%. Nebenwirkungen der Grade 3 oder 4 traten bei 56,3% der mit Ipilimumab plus
Dacarbazin behandelten Patienten auf. Bei Dacarbazin plus Placebo waren es vergleichsweise nur 27,5%.
In der Ipilimumab/Dacarbazin-
Die Ansprechraten waren in den Prüfungen allerdings relativ niedrig. Andererseits wurde bei einem Großteil
der Responder ein anhaltendes Ansprechen oder stabile Krankheit über etliche Jahre hinweg erreicht. Das
führte durch die US Food and Drug Administration im Jahr 2011 zur Zulassung von Ipilimumab für Patienten
mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom in der Dosierung von 3 mg/kg. Die positive Bewertung
wird durch eine große gepoolte Analyse des OS mit 1.861 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom aus zehn
prospektiven und zwei retrospektiven Phase-II- und -III-Studien sowie einer zweiten Analyse mit OS-Daten
(n=4.846) von zusätzlichen 2.985 Patenten aus einem Expanded-
Unter den Folgestudien ist insbesondere eine Untersuchung hervorzuheben, in der Patienten mit metastasiertem
CRPC Ipilimumab als Monotherapie oder in Kombination mit Strahlentherapie erhielten [13].
Die Rationale basierte auf präklinischen Indizien für synergistische Tumoraktivität zwischen
Anti-CTLA4-
Die bis dahin als zukunftsträchtig eingeschätzten Ergebnisse führten dazu, dass zwei
Phase-III-
In der gegenwärtig noch laufenden Phase-III-Studie CA184-095 wird die obige Hypothese überprüft,
wonach Ipilimumab bei Vorliegen günstiger Prognosemerkmale besonders aktiv ist. Die rekrutierten
Patienten mit metastasiertem, Chemotherapie-naivem CRPC sind asymptomatisch oder minimal
symptomatisch und haben keine viszeralen Metastasen. Als primärer Studienendpunkt ist OS
vorgesehen [15].
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