Der Medizin-Nobelpreis 2019 ging an Peter Ratcliffe, William Kaelin und Gregg Semenza für die Entdeckung der Sauerstoffadaption in den Zellen. Sie legten damit die Grundlage für die Entwicklung neuer Strategien zur Bekämpfung von Krebs und vielen anderen Erkrankungen, so die Begründung des Nobel-Komitees. Im Februar 2025 kam es zur Zulassung eines auf dieser Forschung basierenden Wirkstoffes in Europa: Belzutifan ist der erste HIF-2α-Inhibitor [1].

Übermäßige Aktivierung des HIF-2α-Signalwegs fördert Tumorwachstum
Bei normalen Sauerstoffverbindungen (Normoxie) bindet das VHL-Protein an den Transkriptionsfaktor HIF-2α und vermittelt darüber den gezielten proteasomalen Abbau von HIF-2α [2]. Der Sauerstoffgehalt reguliert die VHL-Bindungsaktivität an HIF-2α und damit die Menge an HIF-2α in der Zelle [3]. Herrschen im Zellmilieu niedrige Sauerstoffbedingungen (Hypoxie), kann VHL nicht an HIF-2α binden [2]. Das heißt, es erfolgt kein proteasomaler Abbau von HIF-2α, welches dadurch in den Zellkern translozieren kann und dort mit HIF-1β dimerisiert [4]. Als Dimer wirkt HIF-2α als Transkriptionsfaktor von Zielgenen, die u.a. die Zellproliferation und die Angiogenese anregen [5]. Auch bei Vorliegen eines dysfunktionalen VHL-Proteins, z.B. durch Mutationen, kann HIF-2α nicht gebunden und dem Abbau zugeführt werden. HIF-2α kann sich in der Zelle anreichern und das Tumorwachstum in bestimmten Geweben fördern [3]. Die konstitutive Aktivierung des VHL-HIF-VEGF-Signalwegs ist z.B. ein wesentlicher Mechanismus der Karzinogenese beim klarzelligen Nierenzellkarzinom (ccRCC). Auch das Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL-Syndrom), eine seltene, autosomal-dominante Multiorganerkrankung, wird durch eine genetische Aberration des VHL-Gens verursacht [6].

Belzutifan zielt darauf ab, die Transkription der HIF-2α-Zielgene zu reduzieren
Belzutifan kann die Zellproliferation und Angiogenese und somit das Zysten- und Tumorwachstum hemmen, indem es an die PAS-B-Domäne von HIF-2α bindet, die nachgeschalteten Zielgene nicht exprimiert und nachgeschaltete Vorgänge reduziert werden [7]. Belzutifan (Welireg^®) ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen, deren Erkrankung nach zwei oder mehreren Therapien, darunter ein PD-(L)1-Inhibitor und mindestens zwei zielgerichtete VEGF-Therapien, fortgeschritten ist, sowie zur Behandlung des Von-Hippel-Lindau-Syndroms bei Erwachsenen, die eine Therapie für assoziierte lokale Nierenzellkarzinome, Hämangioblastome des Zentralnervensystems oder neuroendokrine Pankreastumoren benötigen und für die lokale Therapien ungeeignet sind [1].

Belzutifan beim ccRCC: LITESPARK-005
Für die Behandlung des nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten ccRCC stehen verschiedene Optionen mit VEGF-gerichteten Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) und Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) zur Verfügung. In der offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie LITESPARK-005 erhielten 746 ccRCC-Patient:innen nach Krankheitsprogress unter einer sequenziellen oder kombinierten ICI-TKI-Therapie Belzutifan (1 x tgl. 120 mg) oder den mTOR-Inhibitor Everolimus (1 x tgl. 10 mg) [8]. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). In der zulassungsrelevanten Subgruppe (n=369) mit zwei oder mehr Therapielinien (darunter 1 ICI und ≥2 TKI) wurde das Risiko für einen Progress oder Tod in einer Post-hoc-Analyse im Vergleich von Belzutifan vs. Everolimus mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten (Spanne: 0,2–31,8 Monate) um 27% reduziert (HR: 0,73; 95%-KI 0,57–0,94) (Datenschnitt am 01.11.2022) [1]. Nach 6 Monaten lag die PFS-Rate bei 44% vs. 43%, nach 12 Monaten bei 33% vs. 15%. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19,6 Monaten lag das mediane OS bei 21,8 vs. 18,1 Monaten (HR: 0,94; 95%-KI 0,74–1,21). Es sprachen 24,1% auf die Therapie mit Belzutifan vs. 3,3% auf Everolimus an (ORR, sekundärer Endpunkt). Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse aller Grade wurden bei 89,0 % im Belzutifan-Arm vs. 89,4% im Everolimus-Arm beobachtet, von Grad ≥3 bei 38,7 % vs. 39,4% (As-treated-Population, n=732).

Wissenswertes zum VHL-Syndrom
Das VHL-Syndrom ist eine überwiegend vererbbare (autosomal-dominant) Erkrankung. Etwa 80% der Patient:innen haben einen betroffenen Elternteil mit VHL-Syndrom und nur bei etwa 20% liegt eine De-novo-Mutation im VHL-Gen vor [9].

Das VHL-Syndrom wird durch genetische Aberrationen des VHL-Gens verursacht und durch ein abnormales Zellwachstum gekennzeichnet [9]. Durch das unkontrollierte Zellwachstum entstehen Zysten und/oder Tumoren, die häufig gutartig sind, je nach Lage aber dennoch Symptome verursachen können. Die Entstehung von malignen Tumoren ist möglich, welche häufig Nieren, Pankreas oder ZNS betreffen. Es können auch das Innenohr, die Retina, die Nebennieren oder die Reproduktionsorgane betroffen sein. Bei 50–70% der VHL-Patient:innen treten gutartige Nierenzysten auf, bei bis zu 30% ein ccRCC [9].

Es gibt keine allgemeingültigen Screening-Leitlinien für das VHL-Syndrom. Bei folgenden Symptomen kann jedoch ein Verdacht auf ein VHL-Syndrom bestehen [10]:

Multiple papilläre Zystadenome des Nebenhodens oder des Ligamentums (seltener)

Für die Diagnose werden verschiedene Tests durchgeführt, wie der abdominale Ultraschall oder MRT, Urinproben auf Katecholamin-Stoffwechselprodukte, MRT von Gehirn und Rückenmark und/oder Gentests auf Mutationen im VHL-Gen [10].

Belzutifan beim VHL-Syndrom: LITESPARK-004
In der offenen Phase-II-Studie LITESPARK-004 wurde Belzutifan bei Patient:innen mit VHL-Syndrom-assoziierten Tumoren angewendet [11]. Insgesamt wurden Patient:innen eingeschlossen, von denen 61 ein VHL-RCC, 50 ein ZNS-Hämangioblastom, 61 pankreatische Läsionen (davon 22 mit pNET) und 17 retinale Angiome aufwiesen. Primärer Endpunkt war das Gesamtansprechen (ORR) des VHL-RCC.

Es sprachen 67,2% (95%-KI: 54,0–78,7%) der VHL-RCC-Patient:innen, davon 11,5% mit einem vollständigen Ansprechen (CR), auf die Belzutifan-Therapie an (Datenschnitt: 03.04.2023) [1]. Für die sekundären Endpunkte ergaben sich folgende Ergebnisse: Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49,7 Monaten war die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) noch nicht erreicht. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 11,1 Monaten. Von den Patient:innen mit pNET sprachen 90,9% (95%-KI: 70,8–98,9%, CR: 50,0%) und mit Hämangioblastom des ZNS 48,0% (95%-KI: 33,7–62,6%; CR: 8,0%) an [1]. 46 Patient:innen (75%) hatten insgesamt 97 VHL-bedingte Tumorreduktionsverfahren innerhalb von 5 Jahren vor und 19 Patient:innen (31%) hatten insgesamt 24 chirurgische Tumorreduktionsverfahren nach Beginn der Belzutifan-Therapie (med. Nachbeobachtungszeit 61,8 Monate; Datenschnitt: 01.04.2024) [12]. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse aller Grade traten bei 100% (n=61), von Grad 3 bei 18% (n=11) der Patient:innen auf.

Allgemeines Sicherheitsprofil von Belzutifan
Bei 576 Patient:innen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und VHL-Syndrom-assoziierten lokalisierten Tumoren wurde das Sicherheitsprofil von Belzutifan (1 x täglich 120 mg) untersucht. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Anämie, Ermüdung/Fatigue, Übelkeit, Dyspnoe, Schwindelgefühl und Hypoxie [1]. Als häufigste Nebenwirkungen von Grad 3–4 traten eine Anämie bei 28,8% sowie Hypoxie bei 12,2% der Patient:innen auf. Belzutifan kann embryofetale Schäden sowie eine Fehlgeburt verursachen, darum muss bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt und während der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden angewendet werden. Aufgrund des Potenzials von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern wird während der Behandlung mit Belzutifan vom Stillen abgeraten.

Fazit für die Praxis
Mit dem neuen Wirkmechanismus der HIF-2α-Inhibierung konnten bei vorbehandelten Patient:innen mit ccRCC eine Verlängerung des PFS und bei Patient:innen mit VHL-Syndrom klinisch relevante Ansprechraten induziert werden. Der HIF-2α-Inhibitor Belzutifan ist derzeit als Monotherapie zugelassen. Studien für kombinierte Therapien sind in der Durchführung.

Verfasserin: Dr. Ine Schmale, Westerwald

Literatur:
[1] Fachinformation Welireg^®, Stand: Januar 2026
[2] Maher ER, Sandford RN. Curr Genet Med Rep 2019; 7: 227–235
[3] Choi WSW et al. J Kidney Cancer VHL 2021; 8: 1–7
[4] Lee JW et al. Exp Mol Med 2019; 51: 1–13
[5] Kaelin WG, Ratcliffe PJ. Mol Cell 2008; 30: 393–402
[6] Shepherd STC et al. Eur J Cancer 2023; 182: 15–22
[7] Choueiri TK et al. Nat Med 2020; 26: 1519–1530
[8] Choueiri TK et al. N Engl J Med 2024; 391: 710–721
[9] Varshney N et al. Kidney Cancer VHL 2017; 4: 20–29
[10] van Leeuwaarde RS et al. In: Adam MP et al. GeneReviews^®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; May 17, 2000. Stand 01.05.2025. Verfügbar unter: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1463/
[11] Jonasch E et al. N Engl J Med 2021; 385: 2036–2046
[12] Narayan V et al. Präsentiert auf dem ASCO 2025

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Februar 2026 / IS