Hypothese
Dynamisches Modell der Beziehung zwischen Testosteron und Prostatakrebsentwicklung

Hintergrund

Epidemiologische Studien sind allenfalls bedingt geeignet, den Zusammenhang zwischen endogenem Testosteron und der Entwicklung von Prostatakrebs (PCa) zufrieden stellend aufzuklären. Das Studiendesign folgte zumeist einem statischen Muster, wobei die Beziehung von Testosteron und PCa bei Fällen und Kontrollen zu einem Zeitpunkt analysiert und verglichen wurde. Immerhin konnte aber in einer gepoolten Analyse von 18 prospektiven Studien eine Assoziation von höherem endogenem Testosteron und erhöhtem PCa-Risiko ausgeschlossen werden [1].

Zielsetzung
Das aktuell vorgestellte dynamische Modell einer texanischen Arbeitsgruppe bringt dagegen die sich bei zahlreichen Männern mit dem Älterwerden einstellende Veränderung des Testosteronspiegels ins Spiel [2].

Aktuelle Ergebnisse
Das dynamische Modell enthält zwei Schlüsselkomponenten: Der Umfang des mit dem Altern im Zusammenhang stehenden Testosteronabfalls und der individuelle Schwellenwert zur Aufrechterhaltung der normalen Prostatafunktion. Das PCa-Risiko steigt an, wenn der Testosteronspiegel unter einen Schwellenwert absinkt, und die Prostatazellen die Grenze ihrer kompensatorischen Fähigkeit erreichen. Deren Anpassung an niedrigere Testosteronspiegel ist beeinträchtigt, so dass in der Prostata letztlich die Karzinogenese ausgelöst wird (Abb).



Nach dem dynamischen Modell ist davon auszugehen, dass jeder den Testosteronspiegel beeinflussende Faktor auch eine Rolle in der PCa-Ätiologie spielt. Bekanntermaßen haben körperliche Aktivität und Adipositas entgegengesetzte Effekte auf den Testosteron-Status. Andererseits gibt es hinreichend Indizien für die Verringerung des PCa-Risikos bei angemessener körperlicher Aktivität, sowie für erhöhtes PCa-Risiko bei Adipositas [3]. Auf analoge Weise erklärten sich Befunde, dass UV-Strahlung invers mit der PCa-Inzidenz im Zusammenhang steht und Vitamin D vor PCa schützt. Vitamin D kann bei Männern die Testosteronproduktion erhöhen [4].

Mit dem dynamischen Modell lassen sich auch Rassenunterschiede der PCa-Inidenz erklären, deren Ursache bislang im Dunkeln liegt. Bekannt ist insbesondere, dass Amerikaner mit schwarzer Hautfarbe häufiger als Weiße mit einer PCa-Diagnose konfrontiert sind. Andererseits weisen zahlreiche Indizien darauf hin, dass bei Schwarzen die Testosteronspiegel höher sind als bei Weißen, dann aber rascher abnehmen und ab etwa 60 Jahren gleich hoch sind. Somit wäre der stärker ausgeprägte Testosteronabfall bei schwarzen Amerikanern nach dem dynamischen Modell eine einleuchtende Erklärung für die höhere PCa-Inzidenz.

Der Androgenrezeptor steht mit zahlreichen Prozessen, die an der Entwicklung von PCa beteiligt sein können wie Zellzyklusregulierung, Adhäsion, Apop­tose, und Remodellierung der extrazellulären Matrix in direktem Zusammenhang. Nach dem dynamischen Modell kommt es in diesen Prozessen bei Unterschreitung eines Testosteron-Schwellenwerts zu Veränderungen. Dass sich das Ansprechen von Prostatazellen bzw. Androgenrezeptoren auf hormonelle Einflüsse verändern kann, zeigt z.B. die Entwicklung von hormonsensitivem zu hormonrefraktärem PCa unter Testosterondeprivation.

Die Verifizierung der dynamischen Theorie bedingte die aufwendige Ausrichtung epidemiologischer Studien zur Beziehung zwischen endogenen Testosteronspiegeln und PCa-Risiko, bei der das Ausmaß des altersassoziierten Testosteronabfalls und nicht deren Höhe zu einem bestimmten Zeitpunkt die zentrale Rolle spielt. Im Prinzip wäre die Verifizierung der dynamischen Theorie auch eine weitere Bestätigung der Sicherheit der Testosteron-Ausgleichstherapie bei hypogonadalen Männern. Inwieweit dann der Zufuhr exogenen Testosterons auch ein protektiver Effekt beigemessen werden kann, ist momentan nicht bekannt.

Schlussfolgerungen
Die Autoren sind überzeugt, mit ihrem dynamischen Modell die beobachtete Altersstruktur der Prostatakrebs-Inzidenz und die scheinbaren Widersprüche der epidemiologischen Ergebnisse zu Testosteron und Prostatakrebs-Risiko befriedigend erklären zu können. Zudem sind Rassenunterschiede in der Prostatakrebs-Inzidenz, mit Prostatakrebs im Zusammenhang stehende Risikofaktoren und die Rolle des Testosterons bei der Prostatakrebs-Progression mit ihrem Konstrukt vereinbar.
   
Literatur:
[1] Roddam AW, Allen NE, Appleby P, Key TJ 2008. Endogenous sex hormones and prostate cancer: a collaborative analysis of 18 prospective studies. J Natl Cancer Inst 100:170-183.
[2] Xu X, Chen X, Hu H, et al. 2015. Current opinion on the role of testosterone in the development of prostate cancer: a dynamic model. BMC Cancer doi:10.1186/s12885-015-1833-5
[3] Allott EH, Masko EM, Freedland SJ, 2013. Obesity and prostate cancer: weighing the evidence. Eur Urol 63:800-809.
[4] Nimptsch K, Platz EA, Willett WC, Giovannucci E, 2012. Association between plasma 25-OH vitamin D and testosterone levels in men. Clin Endocrinol (Oxf) 77:106-112.

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