Die altersabhängigen Veränderungen des Sexualsteroidhaushalts sind trotz der zahlreichen bereits abgeschlossenen Studien zu dieser Thematik weiterhin Gegenstand der aktuellen Forschung. Hierbei soll auch geklärt werden, ob sinkende Testosteron- und Estradiolspiegel in Verbindung mit dem Verlust an Knochenmasse im Alter stehen. Im Zentrum steht allerdings die Frage, inwieweit sich aus einem solchen Zusammenhang Auswirkungen auf das Frakturrisiko älterer Männer ergeben.


Testosteron- und Estradiolspiegel beim älteren Mann

Mehrheitlich wurde in Studien zu altersabhängigen Veränderungen des Sexualsteroid-Status ein Absinken der Testosteron- und Estradiolspiegel im Alter registriert:
• Gemessen am Gesamttestosteron-Spiegel sind ca. 20% der Männer über 60, ca. 30% der Männer über 70 und 50% der Männer über 80 Jahre hypogonadal. Der Anteil hypogonadaler Männer ist noch höher, wenn das freie Testosteron als Maßstab dient [1].
• In einem Kollektiv von Männern (n=346; 23-90 Jahre) sanken der Testosteron- und Estradiolspiegel über die gesamte Lebensspanne berechnet um 30% bzw. 12%. Die entsprechenden Spiegel an den bioverfügbaren Sexualsteroidhormonen sanken in dieser Zeitspanne hingegen um 64% bzw. 47% [2].
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• Im Gegensatz zu voriger Arbeit wurde in der Tromsø-Studie sogar ein Ansteigen des Serum-Estradiolpiegels mit zunehmendem Alter registriert [3].
Die Ergebnisse der Rancho-Bernado-Studie, in der Blutproben von insgesamt 810 kaukasischen Männern im Alter von 24 bis 90 Jahren analysiert wurden, lassen ein signifikantes Abfallen der Spiegel sowohl an bioverfügbarem Testosteron als auch an bioverfügbarem Estradiol mit zunehmendem Alter erkennen [4].
• Untersuchungen der Osteoporotic Fractures in Men (MrOS)-Studie an einem sehr großen Kollektiv von Männern über 65 Jahre alt (n=2.623) bestätigen im Wesentlichen die Ergebnisse von Studien, die eine Abnahme des Testosterons und Estradiols sowie ihrer jeweiligen freien Fraktionen zum Ergebnis haben [5].
• Die sukzessive Abnahme der Sexualsteroide mit zunehmendem Alter kann auf zahlreiche Faktoren zurückzuführen sein. Sehr beeinflussend ist die Zunahme des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) im Alter. Ferner spielen im Alter vermehrt auftretende Krankheiten bzw. auch die Anhäufung diesbezüglicher Risikofaktoren eine Rolle. Hierin spiegeln sich auch Einflüsse des Lebensstils wider. Allerdings bestehen sehr große interindividuelle Unterschiede, so dass ein 90-jähriger Mann im Ausnahmefall auch einmal höhere Sexual-steroidspiegel haben kann als mancher 20-Jährige.

Zahlreiche Befunde sprechen dafür, dass sowohl der Knochenaufbau als auch der Knochenabbau entscheidend durch Sexualsteroide beeinflusst werden:
• Bei älteren Männern reguliert Estradiol die Knochenresorption, während sowohl Testosteron als auch Estradiol bedeutsam für die Knochenneubildung sind [6].
• Estradiol inhibiert die Knochenresorption in vivo deutlich stärker als Testosteron [7].
• Untersuchungen an jüngeren Männern (20-44 Jahre) führten zu dem Ergebnis, dass sowohl Estradiol als auch Testosteron unabhängig voneinander maßgeblich an der Regulierung der Knochenresorption beteiligt sind [8].
• Auch beim Mann spielen insbesondere Östrogene im Knochenstoffwechsel eine wichtige Rolle. Androgene und Östrogene haben hierbei offenbar unabhängige Funktionen.

Eine Reihe von Befunden weist darauf hin, dass der Serum-Estradiol-spiegel Einfluss auf die Knochenmineraldichte hat, während für Testosteron eher widersprüchliche Ergebnisse vorliegen:
• Daten von Messungen der Knochenmineraldichte und der Hormonspiegel bei 405 Männern (68 bis 96 Jahre; 71 galten als hypogonadal) aus der Framingham-Studie ergaben keinen Zusammenhang zwischen einem Altershypogonadismus und der Knochenmineraldichte. Allerdings bestand eine starke positive Korrelation zwischen dem Estradiolspiegel und der Knochenmineraldichte [9].
• Daten von 596 Männern (51-85 Jahre) aus der MINOS-Studie weisen darauf hin, dass insbesondere ein Abfall des Estradiols im Alter zum Verlust an Knochenmasse beiträgt und das Risiko einer Osteoporose birgt. Für Testosteron waren gleichgerichtete Ergebnisse statistisch nicht signifikant [10].
• Freies Testosteron ist ein unabhängiger Prädiktor der Knochenmineraldichte – insbesondere der Rindenbezirke der Knochen – und von vorausgegangenen Osteoporose-bedingten Frakturen [11].
• In der Osteoporotic Fractures in Men(MrOS)-Studie wurden die Testosteron- und Estradiolwerte sowie die Knochenmineraldichte bei insgesamt 2.447 Männern im Alter von über 65 Jahren bestimmt. Eine Osteoporose wurde bei 12,3% der Männer mit einem Gesamttestosteron-Defizit (T <2 ng/ml) nachgewiesen, während das nur bei 6,0% der Männer mit einem höheren Testosteronspiegel der Fall war. Die entsprechenden Fallzahlen für Estradiol waren 15,4% bzw. 2,8% (Estradioldefizit definiert als E <10 pg/ml). Männer mit Osteoporose hatten mit erheblich höherer Wahrscheinlichkeit einen Testosteron- und/oder Estradiol-mangel. Longitudinale Analysen zeigten, dass der Knochenmasse-Verlust bei einem Testosteronmangel beschleunigt ist [12].
• Bei älteren Männern und Frauen wird die trabekuläre Mikrostruktur des Knochens im Wesentlichen durch Sexualsteroide beeinflusst, während bei jüngeren Männern der Insulin-abhängige Wachstumsfaktor-I (IGF-I) im Zusammenhang mit der Dicke der Trabekel steht [13].

Effekte von Estradiol und Testosteron können nicht völlig isoliert voneinander betrachtet werden, da Estradiol im Wesentlichen aus Testosteron gebildet wird. Zum Teil findet die Umwandlung direkt in den Erfolgszellen wie z.B. Knochenzellen statt. Dies entzieht sich einer quantitativen Messung.

Aus klinischer Sicht interessiert weniger der vorhandene bzw. fehlender Zusammenhang zwischen Estradiol bzw. Testosteron und der Knochenmineraldichte, als vielmehr die Kenntniss darüber, ob bzw. welcher Hormonmangel eventuell das Risiko von insbesondere Oberschenkelhalsfrakturen erhöht.
• In einer prospektiven Studie mit sieben Jahren Follow-up bestand bezüglich der Testosteronspiegel kein Unterschied zwischen Männern, die sich eine Fraktur zugezogen hatten und den restlichen Teilnehmern [14].
• Fallkontrollstudien registrierten keine Hormon- bzw. nur Estradiolabhängigkeit [15, 16] bei Oberschenkelhals- bzw. Vertebralfrakturen.
• In einer Studie, in der fast 800 ältere Männer bis zu 18 Jahre nachverfolgt wurden, zeigte sich, dass das Risiko einer Oberschenkelhalsfraktur im Zusammenhang mit einem niedrigen Estradiolspiegel signifikant erhöht war. Allerdings war das Frakturrisiko bei niedrigen Spiegeln von sowohl Estradiol als auch Testosteron am höchsten. Dies deutet auf einen synergistischen Effekt der Sexualsteroidhormone hin [17].

  Die Datenlage bezüglich eines Zusammenhangs zwischen Sexualsteroidspiegeln und Frakturrisiko ist noch sehr dünn. Nur longitudinale Studien über einen langen Zeitraum hinweg können hierbei Klarheit schaffen. Ferner ist zu bedenken, dass das Frakturrisiko nicht allein von der Knochenmineraldichte abhängt. Beispielsweise können sich Effekte der Sexual-steroide an der Muskulatur auf das Sturzrisiko auswirken.
  
  Literatur:
  [1] Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, et al. 2001. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 86:724-731.
  [2] Khosla S, Melton LJ, Atkinson EJ, et al. 1998. Relationship of serum sex steroid levels and bone turnover markers with bone mineral density in men and women: a key role for bioavailable estrogen. J Clin Endocrinol Metab 83:2266-2274.
  [3] Bjornerem A, Straumwe B, Midtby M, et al. 2004. Endogenous sex hormones in relation to age, sex, lifestyle factors, and chronic diseases in a general population: the Tromsø Study. J Clin Endocrinol Metab 89:6039-6047.
  [4] Ferrini R, Barrett-Conner E.1998. Sex hormones and age: a cross-sectional study of testosterone and estradiol and their bio­available fractions in community dwelling men. Am J Epidemiol 147:750-754.
  [5] Orwoll E, Lambert LC, Marshall LM, et al. 2006. Testosterone and estradiol among older men. J Clin Endocrinol Metab 91:1336.1344.
  [6] Falahati-Nini A, Riggs BL, Atkinson EJ, et al. 2000. Relative contributions of testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in elderly men. J Clin Invest 106:1553-1560.
  [7] Khosla S, Atkinson EJ, Dunstan CR, O´Fallon WM. 2002. Effect of estrogen ver­sus testosterone on circulating osteopro­te­gerin and other cytokine levels in normal elderly men. J Clin Endocrinol Metab 87:1550-1554.
  [8] Leder BZ, LeBlanc KM, Schoenfeld DA, et al. 2003. Differential effects of androgens and estrogens on bone turnover in normal men. J Clin Endocrinol Metab 88:204-210.
  [9] Amin S, Zhang Y, Sawin CT, et al. 2000. Association of hypogonadism and estradiol levels with bone mineral density in elderly men from the Framingham Study. Ann Intern Med 133:951-963.
  [10] Szulc P, Munoz F, Claustrat B, et al. 2001. Bioavailable estradiol may be an important determinant of osteoporosis in men: the MINOS study. J Clin Endocrinol Metab 86:192-199.
  [11] Mellstrom D, Johnell O, Ljunggren O, et al. 2006. Free testosterone is an independent predictor of BMD and prevalent fractures in elderly men: MrOS Sweden. J Bone Miner Res 21:529-535.
  [12] Fink HA, Ewing SK, Ensrud KE, et al. 2006. Association of testosterone and estradiol deficiency with osteoporosis and rapid bone loss in older men. J Clin Endo­crinol Metab 91:3908-3915.
  [13] Khosla S, Melton LJ, Achenbach SJ, et al. 2006. Hormonal and biochemical determinants of trabecular microstructure at the ultradistal radius in women and men. J Clin Endocrinol Metab 91:885-891.
  [14] Nyquist F, Gardsell P, Sernbo I, et al. 1998. Assessment of sex hormones and bone mineral density in relation to occurrence of fracture in men: a prospective population-based study. Bone 22:147-151.
  [15] Ohishi T, Takahashi M, Kushida K, Omura T. 2000. Biochemical markers and bone mineral density in patients with hip fractures in men. Endocr Res 26:275-288.
  [16] Barrett-Conner E, Mueller JE, von Mühlen DG, et al. 2000. Low levels of estradiol are associated with vertebral fractures in older men, but not women: the Rancho Bernado Study. J Clin Endocrinol Metab 85:219-223.
  [17] Amin S, Zhang Y, Felson DT, et al. 2006. Estradiol, testosterone, and the risk for hip fractures in elderly men from the Framingham Study. Am J Med 118:426-433.
  

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