Kongressbericht Osteologie 2012
Mit Teriparatid die Frakturkaskade durchbrechen - osteoanabole Therapie bei Patienten mit schwerer Osteoporose


Jede osteoporotische Fraktur erhöht das Risiko für weitere Knochenbrüche, mit zum Teil dramatischen Konsequenzen für die Patienten: nicht nur Mobilität und Alltagsaktivitäten sind erheblich beeinträchtigt, auch das Sterberisiko erhöht sich mit jeder weiteren Fraktur [1, 2]. Mit dem osteoanabol wirkenden Medikament Forsteo® (Teriparatid/Parathormon-Fragment rhPTH [1-34]) ist es möglich, die Frakturkaskade zu durchbrechen. Teriparatid aktiviert den Knochenstoffwechsel und fördert so den Aufbau von neuem belastbarem Knochengewebe. Wie dies gelingen kann und bei welchen Patienten Teriparatid angezeigt ist, berichteten ausgewiesene Experten im Rahmen des Lilly-Symposiums „Neuer Knochen, neue Stabilität – was kann eine osteoanabole Therapie leisten?“ auf dem Kongress „Osteologie 2012“.

Gute Wirksamkeit bei konstanten Serumspiegeln

Wie unter Teriparatid die Progredienz des Krankheitsverlaufs aufgehalten werden kann, demonstrierte Professor Peyman Hadji aus Marburg anschaulich anhand von Patientenfällen. Gerade bei Patienten mit multiplen Vorfrakturen könne mithilfe der osteoanabolen Therapie das Auftreten weiterer Knochenbrüche signifikant reduziert werden. Dies hatte sich bereits in den Zulassungsstudien zu Teriparatid gezeigt: Dort sank z.B. bei Patienten mit mindestens drei vorbestehenden vertebralen Frakturen das Risiko für neue mittelschwere oder schwere Frakturen um 92% [3]. Dass hinsichtlich der Verhinderung neuer vertebraler Frakturen Teriparatid einen Vorteil gegenüber Bisphosphonaten haben könnte, legte die Zulassungsstudie zur glukokortikoidinduzierten Osteoporose nahe, in der Teriparatid mit Alendronat verglichen wurde [4]. Professor Hadji referierte auf dem Osteologie Kongress nun aktuelle Ergebnisse aus einer weiteren doppelblind randomisierten direkten Vergleichsstudie, in der das Bisphosphonat Risedronat als Wochentablette mit 35 mg zum Einsatz kam. Explorativ wurde das Auftreten neuer Frakturen erfasst. In der Teriparatid-Gruppe kam es nach der 18-monatigen Therapie zu signifikant weniger neuen vertebralen Frakturen (9,4% vs. 4,1%; p=0,01), wobei in der Gruppe, die mit Teriparatid behandelt wurde, insbesondere die für das zukünftige Frakturrisiko ungünstigeren schweren und mittel- schweren Frakturen seltener aufgetreten sind [5]. Von den 710 Patientinnen, die an der Studie teilnahmen und randomisiert entweder mit Teriparatid oder Risedronat behandelt wurden, hatten mehr als 50% eine schwere Osteoporose mit mindestens zwei vorbestehenden radiologisch gesicherten vertebralen Frakturen „Bei solchen Patienten ist es sehr wohl gerechtfertigt, ein osteoanaboles Therapieprinzip einem antiresorptiven vorzuziehen“, so Hadji.

Osteoanaboles Therapieprinzip: regenerieren und aufbauen

Worin bei diesen Patienten der Vorteil des osteoanabolen Wirkprinzips von Teriparatid gegenüber den Antiresorptiva liegt, erläuterte Professor Franz Jakob aus Würzburg. Der pathologischen Situation einer Osteoporose liege im Wesentlichen ein überstürzter Knochenabbau und/oder eine insuffiziente Aufbauleistung zugrunde. In der Therapie würden heutzutage überwiegend antiresorptiv wirksame Substanzen eingesetzt: „Antiresorptiva wirken primär hemmend auf die Osteoklasten und können durch eine erhöhte Mineralisierung eine Stabilisierung vorhandener Knochenstrukturen erzielen, jedoch in keinem nennenswerten Umfang neues Knochengewebe aufbauen oder regenerieren.“ Teriparatid hingegen wirkt in erster Linie auf die Osteoblasten und stimuliert so den Knochenaufbau. So ist die Substanz in der Lage, in die osteogene Differenzierung fördernd einzugreifen und hemmend auf die Apoptose von Osteocyten und Osteoblasten zu wirken und damit geeignet, auch wesentliche negative zellbiologische Vorgänge im Zusammenhang mit der glukokortikoidinduzierten Osteoporose umzukehren. Die regenerative Potenz von Teriparatid haben sich in einer Studie mit gepaarten Knochenbiopsien bei Patientinnen, die entweder noch keine spezifische Osteoporosetherapie erhalten hatten oder bereits seit längerer Zeit mit Alendronat vorbehandelt waren, unter anderem in der signifikant reduzierten Dichte der Microcracks manifestiert [6]. „Dies zeigt, dass sich durch den Ersatz mit neuem Knochengewebe auch die Qualität der extrazellulären Matrix verbessert“, so Jakob.

Neuer Knochen – neue Stabilität

Wie der Einfluss von Teriparatid auf die Knochenstrukur und damit auf die Festigkeit des Knochens sichtbar gemacht werden kann, demonstrierte Professor Claus Glüer (Kiel) anhand von Daten der EUROFORS-Studie. Hierin wurde der osteoanabole Effekt durch hochauflösende quantitative Computertomographie (HRQCT) aufgezeigt. Untersuchungen am 12. Brustwirbelkörper zeigten, dass sich sowohl der apparente Knochenvolumenanteil als auch die apparente Anzahl der Trabekel unter der Therapie mit Teriparatid erhöhte, so dass die trabekuläre Vernetzung zunahm [7]. Dass diese neu gebildeten Knochenstrukturen eine hohe Relevanz für die Knochenfestigkeit haben, ließ sich mit Hilfe einer Finite-Elemente-Analyse belegen: unter Therapieeinwirkung verbesserte sich bereits nach 6 Monaten die Festigkeit sowohl für Kompression, als auch für Biegung oder Torsion. Die Anwendung der Finite-Elemente-Analyse auf die QCT-Ergebnisse am Oberschenkelhals zeigten, dass sich unter fortlaufender Behandlung auch die Knochenfestigkeit für Knick- und Biegebelastungen am Femur erhöhte [8]. „Hervorzuheben ist, dass unter Teriparatid-Therapie Knochen vorwiegend da angebaut wird, wo hohe Belastungen auftreten und das Schädigungsrisiko besonders groß ist“, so Glüer. Dies erkläre auch zunächst paradoxe Phänomene wie den temporären Rückgang der Knochenmineraldichte unter Teriparatid in Regionen, in denen dadurch die Knochenfestigkeit nicht beeinträchtigt wird. Neu aufgebautes Knochenvolumen benötige Zeit, um vollständig zu mineralisieren. Umgekehrt könne die erhöhte Mineralisierung bestehenden Knochenvolumens unter Antiresorptiva nicht ohne weiteres als Verbesserung der Knochenfestigkeit interpretiert werden, da technikbedingt ein Anstieg der Mineralisierung einen Knochenvolumenanstieg vortäuschen könne und Veränderungen der Knochenmatrix – z.B. durch Alterung - derzeit noch nicht erfasst werden können. Letztere kann jedoch die Knochenfestigkeit und das Frakturrisko entscheidend mit beeinflussen. In der EUROFORSStudie war die Behandlung mit Teriparatid über 24 Monate mit einem signifikanten Anstieg der Knochenmineraldichte assoziiert, sowohl bei mit Antiresorptiva vorbehandelten als auch bei nicht-vorbehandelten Patienten (Obermayer-Pietsch 2008), und – so Prof. Hadji – mit zunehmender Dauer der Behandlung sei eine Abnahme der Frakturraten zu beobachten gewesen.

Osteoanaboles Wirkprinzip – Nutzen in der Praxis

Wie sich die Ergebnisse der klinischen Studien im Praxisalltag wiederspiegeln, stellte Prof. Jakob anhand der jüngsten Ergebnisse der nichtinterventionellen European Forsteo Observational Study (EFOS) dar. Primärer Endpunkt war das Auftreten neuer klinischer vertebraler und extravertebraler Frakturen während eines Gesamtbeobachtungszeitraums von 36 Monaten. Alle Patientinnen (n=1.581) erhielten zunächst während einer aktiven Behandlungsphase über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten Teriparatid und wurden anschließend über weitere 18 Monate nachbeobachtet. Im Mittel lagen bei dem eingeschlossenen Patientenkollektiv bereits 2,9 anamnestisch bekannte Frakturen vor und 92,3% hatten zuvor bereits eine spezifische Osteoporosetherapie erhalten, 73,4% in Form von mindestens einem Bisphosphonat. Von 907 Patientinnen lagen zum Ende der Studie Daten über die Anschlussmedikation nach der 18-monatigen aktiven Behandlungsphase vor; 70,7% von ihnen erhielten Antiresorptiva, meist Bisphosponate. Im Verlauf des Gesamtbeobachtungszeitraums nahm das Risiko für neue klinische vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen, das jeweils im 6-Monatsintervall im Vergleich zu den ersten 6 Monaten unter Therapie ermittelt wurde, stetig ab [9]. Die Rückenschmerzen der Patientinnen verbesserten sich schnell (am deutlichsten innerhalb der ersten drei Monate der aktiven Therapie mit Teriparatid); die Verbesserung hielt bis zum Ende der 18-monatigen Nachbeobachtungszeit an. Auch die Compliance sei mit >70% sehr gut gewesen, berichtete Prof. Jakob.
Die Referenten stimmten darin überein, dass bei Patienten mit schwerer Osteoporose und einem hohen Frakturrisiko der Einsatz einer osteoanabol wirksamen Substanz in Form von Forsteo bei der insgesamt beobachteten guten Compliance gute Aussichten für das Erreichen der in der Osteoporosetherapie wichtigen Ziele – Verhindern weiterer Frakturen, Verbesserung der Mobilität der Patienten – bieten kann.

Quelle: Lilly-Symposium anlässlich des Kongresses Osteologie 2012 Neuer Knochen, neue Stabilität – Was kann eine osteoanabole Therapie leisten? März 2012, Basel

Referenzen:
[1] http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2009.
[2] Kado DM et al. Arch Intern Med 1999;159(11):1215-1220.
[3] Gallagher JC et al. Calcified Tissues Int 2003;7374(4):333.
[4] Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357(20):2028-2039.
[5] Hadji P et al. Osteoporos Int (published online Dec 2011) DOI 10.1007/s00198-011-1856-y
[6] Dobnig H, et al. J Bone Miner Res 2009;24:1998-2006.
[7] Graeff C et al., J Bone Miner Res 2007;22(9):1426-1433.
[8] Graeff C et al., J Bone Miner Res 2009;24(10):1672-1680.
[9] Fahrleitner-Pammer A et al., Osteoporos Int 2011:22:2709-19.

Mai 2012 Printversion

 
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