Spielen Muskarinrezeptoren in der Harnblasen-schleimhaut bei überaktiver Blase eine Rolle?

Muskarinische Acetycholin-Rezeptoren wurden in der Harnblase außer auf den glatten Muskelzellen des Detrusors und auf den efferenten parasympathischen Nervenzellen auch auf Urothelzellen, interstitiellen Zellen und afferenten sensorischen Nerven nachgewiesen. Das läßt die Möglichkeit zu, daß während der Speicherphase aus Nervenzellen und/oder anderen Quellen wie z. B. Urothelzellen freigesetztes Acetylcholin afferente Nerven erregt. Daher wird über die Rolle eines solchen Mechanismus in der Pathophysiologie der überaktiven Blase spekuliert [1].

Verteilung muskarinischer Rezeptoren in der Blase

  • Beim Menschen und zahlreichen untersuchten Tierarten kommen M2- und M3-Rezeptoren in der Harnblase gemeinsam vor. Die Verteilung der M2-Rezeptoren im Urothel weist auf einen Zusammenhang mit afferenten Signalwegen hin.

  • Mittels RT-PCR wurde die Expression von M1, M2, M3 und M5 im Detrusor und der Blasenschleimhaut nachgewiesen. Im Urothel und der Lamina propria ist die Dichte der M2-Rezeptoren besonders hoch [2].
  • In der menschlichen Harnblase sind M2-Rezeptoren dreimal häufiger als M3-Rezeptoren [3].

  • Untersuchungen am Urothel lassen darauf schließen, daß M2 der vorherrschende muskarinische Rezeptortyp ist [4].

  • Die Expression der M2-Rezeptoren bleibt bei älteren Männern konstant, während die der M3-Rezeptoren abnimmt [5].

  • Die M2-Rezeptoren bilden im Urothel und in der Lamina propria auffällig spiralförmige Anordnungen. Das schnurartige Verteilungsmuster erklärt sich durch die Lokalisation entlang sensorischer Nervenfasern [6].

Inhibitorischer urothelialer Faktor
  • In den letzten Jahren wurde deutlich, daß dem Urothel eine wichtige Rolle im Rahmen der physiologischen Blasenfunktion zukommt. Bei seiner Dehnung werden eine Reihe von bekannten Überträgerstoffen wie ATP, Stickstoffmonoxid (NO), Prostaglandine und Acetylcholin freigesetzt.

  • An isolierten Wandstreifen aus der Schweineblase lassen sich mit Carbachol (Muskarinrezeptor-Agonist) keine Kontraktionen des Detrusors auslösen, sofern ein intaktes Urothel vorhanden ist. Hieraus wird auf einen noch nicht identifizierten inhibitorischen Faktor aus dem Urothel geschlossen, der in den Detrusor diffundiert und kontraktraktionshemmend wirkt [7, 8].
  • Hinweise auf einen inhibitorischen urothelialen Faktor liegen auch für die menschliche Harnblase vor [9].

Antimuskarinika-Effekte an der Blasenschleimhaut
  • Antimuskarinika haben offenbar lokale Effekte in der Blase, die während der Speicherphase wirksam sind.

  • Durch intravesikale Instillation von Antimuskarinika in klinisch sinnvoller Konzentration wird bei Ratten die Carbachol-induzierte Überaktivität der Blase supprimiert [10].
  • Die Carbachol-induzierte Kontraktion des Detrusors bei Ratten, die als Modell für Untersuchungen der überaktiven Blase dienen, läßt sich unterdrücken, wenn den Tieren Urin von Menschen, die zuvor Trospiumchlorid eingenommen hatten, in die Harnblase instilliert wurde. Hatten die Urinspender hingegen Tolterodin oder Oxybutynin – ebenfalls in vorgeschriebener Dosierung – eingenommen, wurde mit Carbachol bei den damit behandelten Ratten eine Detrusorkontraktion ausgelöst [11].

Literatur:
[1] Kumar V, Cross RL, Chess-Williams R, Chapple CR. 2005. Recent advances in basic science for overactive bladder. Curr Opin Urol 15:222-226.
[2] Mansfield KJ, Liu L, Mitchelson FJ, et al. 2005. Muscarinic receptor subtypes in human bladder detrusor and mucosa, studied by radioligand binding and quantitative competitive RT-PCR: changes in ageing. Br J Pharmacol 144:1089-1099.
[3] Khullar V, Nadler R, Chaliha C, et al. 2003. Distribution of type 2 and 3 muscarinic receptors in the human bladder. Proceedings of the International Continence Society. 33rd Annual Meeting, Florence, Italy, abstract 146.
[4] Scott Tl, Manander A, Chapple CR, Chess-Williams R. 2005. Which muscarinic receptor subtype predominates in the urothelium? AUA San Antonio, abstract 169.
[5] Burcher E, Mansfield KJ, Liu L, et al. 2004. Age-related decrease in muscarinic M3 but not M2 receptor mRNA in the male detrusor muscle. Proceedings of the International Continence Society. 34rd Annual Meeting, Paris, France, abstract 40.
[6] Nadler R, Khullar V, Chaliha C, et al. 2003. Distribution of type 2 and 3 muscarinic receptors in the human bladder. Proceedings of the International Continence Society. 33rd Annual Meeting, Florence, Italy, abstract 621.
[7] Hawthorn MH, Chapple CR, Cock M, Chess-Williams R. 2000. Urothelium-derived inhibitory factor(s) influences detrusor muscle contractility in vitro. Br J Pharmacol 129:416-419.
[8] Templeman L, Chapple CR, Chess-Williams R. 2002. Urothelium-derived inhibitory factor and cross talk among receptors of the bladder of the pig. J Urol 167(2 pt 1):742-745.
[9] Chaiyaprasithi B, Kilbinger H, Hohenfellner M. 2003. Inhibition of human detrusor contraction by urothelium derived factor. J Urol 170:1897-1900.
[10] Kim Y, Yoshimura N, Masuda H, et al. 2005. Antimuscarinic agents exhibit local inhibitory effects on muscarinic receptors on muscarinic receptors in bladder-afferent pathways. Urology 65:238-242.
[11] Kim Y, Yoshimura N, Masuda H, et al. 2006. Intravesical instillation of human urine after oral administration of trospium, tolterodine and oxybutynin in a rat model of detrusor overactivity. BJU Int 97:400-403.

 Januar 2006

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