Bei muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC) ist die neoadjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie Standardbehandlung. Die alleinige Immuncheckpoint-Inhibition (ICI) und ICI in Kombination mit Chemotherapie ergaben in der neoadjuvanten Situation ein vielversprechendes pathologisches Ansprechen (<pT2).

  In der Phase-2-Studie LCCC1520 zur neoadjuvanten Chemoimmuntherapie (Gemcitabin und Cisplatin plus Pembrolizumab; NAC-ICI) beim MIBC war pathologisches Downstaging als primärer Endpunkt festgelegt worden. Aktuell wurden Post-hoc-Korrelationsanalysen berichtet.

Abb.: Kaplan-Meier-Überlebenskurven der weiblichen und männlichen Patienten nach Ansprechen. Der Unterschied im Überleben zwischen weiblichen und männlichen Respondern ist durch den Log-rank p-Wert verglichen. R = Responder; NR = Non- responder.

Klinische Eigenschaften der NAC-ICI

Von 39 aufgenommenen Patienten, hatten 22 (56%) ein pathologisches Ansprechen (<pT2N0) und bei 14 (36%) war es ein komplettes pathologisches Ansprechen. Dabei stand das Ansprechen (pathologisches Ansprechen) nicht im Zusammenhang mit dem klinischen T-Stadium vor der Behandlung, mit dem ECOG-Performance-Status zu Baseline oder dem Auftreten eines unerwünschten behandlungsbezogenen Ereignisses, durch das die Beendigung der Chemotherapie erforderlich wurde. Kein partieller Responder (pathologisches Ansprechen <pT2N0) hatte ein unerwünschtes Ereignis.

Veränderungen unter der NAC-ICI-Behandlung

Sechs von 14 Tumoren verloren Mutationen im TP53, dem am häufigsten mutierten Gen. Zehn von 18 Tumoren wechselten zum stromareichen Konsensus-Subtyp, und 11 von 18 Tumoren wechselten zu einem p53-artigen Malondialdehyd (MDA)-Subtyp.

Von der Vorbehandlung bis zum Präzyklus 2, wiesen die T-Zell-Populationen im Einklang mit der anti-PD-1-Behandlung eine geringere PD-1-Positivität auf. Die zunehmenden CD4+ Helios+-, CD4+ TIGIT+ CD39+- und CD8+ CD39+-T-Zellen zeigten die Erweiterung der anti-inflammatorischen oder regulatorischen Populationen an. Die Übergangs-B-Zellen und zwei myeloide Suppressorzellen (MDSC)-Populationen nahmen ab. In den Plasma-Analyten nahm nur CXCL9, ein chemotaktisches Zytokin der T-Zellen in der Tumormikroumgebung, von den Vor- zu den Nachbehandlungsproben zu. Zahlreiche pro- und anti-inflammatorische Analyte waren von der Vorbehandlung bis zum Präzyklus 2 erhöht. Bei Respondern war IL-9 im Vergleich zu Nonrespondern von der Vorbehandlung bis zum Präzyklus 2 erhöht. (p=0,047). Bei Patienten, die nicht ansprachen hatten die Spiegel des IL-9 von der Vorbehandlung bis zum Präzyklus 2 abgenommen. Die Veränderung des IL-9 während des ersten Zyklus von NAC-ICI ist ein gewichtiger Prädiktor für Ansprechen (p=0,001).

Klinische Korrelate des pathologischen Ansprechens

Die Tumormutationslast vor der Behandlung war bei partiellen Respondern niedriger als bei Nonrespondern. Die PD-L1-Expression und die IFN-Signatur waren signifikant miteinander korreliert, und die CD8-Infiltration war mit zahlreichen anderen Immungen-Signaturen signifikant assoziiert. Das IFN war bei partiellen Respondern niedriger als bei Nonrespondern. Ansprechen war stark mit rezidivfreiem Überleben assoziiert, mehr als 25% der Nonresponder überlebten mehr als 36 Monate. Männliche Nonresponder überlebten länger als weibliche Nonresponder (Abb.).

Die Variablen mit den größten Koeffizienten in Verbindung mit längerem Überleben waren männliches Geschlecht, ein stromareicher Konsensus-Subtyp, IL-8-und die eosinophile Signatur. Die Variablen mit den größten, mit ungünstigem Überleben assoziierten Koeffizienten waren ein ECOG-Performance-Status 0 zu Baseline, die Makrophagen-Signatur und Martinez Gordon M2-Signatur.

Vergleich von NAC-ICI versus neoadjuvante ICI

Die IL-8-Signatur und der stromareiche Subtyp waren mit besserem Ansprechen auf NAC-ICI vs. ICI alleine assoziiert. Bei hoher oder niedriger IL-8-Signatur vor der Behandlung war die Ansprechrate auf NAC-ICI höher bzw. auf NAC-ICI vs. ICI alleine vergleichbar. Bei Patienten mit einem stromareichen Konsensus-Subtyp vor der Behandlung, war eine höhere Ansprechrate bei Patienten festgestellt worden, die eine Chemoimmuntherapie (6/7 Patienten) statt einer Immuntherapie alleine erhalten hatten (1/8 Patienten).

❏ Die Spiegel der Plasma-IL-9- und der Tumor-IL-8-Gensignatur sowie ein stromareicher Tumor-Subtyp stellen potenzielle Biomarker für das Ansprechen auf NAC-ICI dar. ❏ Zukünftige Untersuchungen sollten die Entdeckung und Validierung zusätzlicher unabhängiger Biomarker umfassen, um Auswahl von Patienten für ICI-bezogene Behandlungen zu verbessern.

Beckabir W, Zhou M, Lee JS, et al. 2024. Immune features are associated with response to neoadjuvant chemoimmunotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Nat Commun 15:4448.