Fortgeschrittener Prostatakrebs
Anteil Rasterschubmutationen bei Defizienz der DNA-Fehlpaarungsreparatur als prädiktiver Marker für Immuntherapieansprechen
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Bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs (PCa) konnte mit Immuncheckpoint-Blockade mehrheitlich keine Effektivität erzielt werden.
Spekulationen zu den Ursachen hierfür konzentrieren sich auf eine niedrige Anzahl Neoantigene, eine niedrige PD-L1-Expression, eine
immunsuppressive Mikroumgebung und/oder eine durch Kastration herbeigeführte Immunmodulation.
Allerdings ist Pembrolizumab bei der Untergruppe PCa-Patienten mit Defizienz der Fehlpaarungsreparatur (dMMR; mismatch repair deficiency) zugelassen.
Es wurde hypothetisiert, dass die Anzahl oder der Anteil Frameshiftmutationen im Tumor bei PCa mit dem Ansprechen auf eine Anti-PD1-Therapie korrelieren würden.
Um über ausreichend Fälle des Ansprechens auf Anti-PD1-Therapie zu verfügen, wurde eine Multicenterkohorte
mit 65 dMMR-PCa-Patienten zusammengestellt. Die Tumormutationslast (TML), die Frameshiftmutationslast (FSL)
und der Anteil Frameshiftmutationen (AFS) wurden mittels DNA-Sequenzierung bestimmt und mit dem Therapieerfolg
einer Anti-PD1-Behandlung in Bezug gesetzt. Daraufhin wurde eine Validierung des Biomarkers anhand einer
Kohorte aus den Daten einer klinischen Studie mit Pembrolizumab bei Patienten mit dMMR-Krebs
verschiedener Histologien vorgenommen.
 Klinische Charakteristika von dMMR-Prostatakrebsr
Die Einschlusskriterien beinhalteten eine PCa-Diagnose mit einer inaktivierenden Mutation im MSH2-, MSH6-, MLH1- oder PMS2-Gen
oder einen intermediären/hohen Status der Mikrosatelliteninstabilität.
Die Patienten mit dMMR-PCa hatten häufig einen hochgradigen
Tumor (63% mit Gleason-Grad-Gruppe 4–5, 17% nicht azinär und [viszerale] Metastasen bei der Diagnosestellung (36%).
Von 19 mit einem PD1-Inhibitor behandelten Patienten erfuhren 11 einen PSA-Abfall von mindestens 50% (PSA50-Ansprechen) (Abb.). Doch trotz der hohen PSA-Ansprechrate war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) auf 24 Wochen beschränkt. Nur ein Patient kam auf ein länger als 14 Monate anhaltendes Ansprechen. Bei allen Patienten entsprach das PFS der Behandlungsdauer. Es hatte allerdings den Anschein, als ließe sich die hohe initiale Ansprechrate nicht wie bei zahlreichen anderen dMMR-Tumoren in ein dauerhaftes Ansprechen umsetzen.
In der Gesamtkohorte betrugen die mediane TML 15 Mut/Mb, die mediane FSL 3,75 Mut/Mb und der mediane AFS 0,17. Für die TML bestand ein Trend für positive, allerdings schwache Korrelation mit dem progressionsfreien Überleben (PFS). Mit der FSL war der Trend stärker ausgeprägt (p = 0,067). Die engste Korrelation bestand zwischen dem AFS und dem PFS (p = 0,008).
Der optimale AFS-Schwellenwert zur Prädiktion des PFS wurde bei 0,26 identifiziert. Das mediane PFS für Patienten mit
einem AFS >0,26 belief sich auf 54,0 Wochen, während bei einem AFS <0,26 nur 23,7 Wochen erreicht wurden.
Der AFS hatte gegenüber der TML und der FSL das deutlich größte Diskriminationsvermögen (C-Index, 0,81).
Mit einem AFS >0,26 hatten Patienten bei einer Anti-PD1-Therapie auch ein längeres OS als Patienten mit einem AFS <0,26
(medianes OS, 30,5 vs. 8,5 Monate; HR, 0,24; p = 0,0008). Mit der TML oder der FSL wurden keine vergleichbaren Ergebnisse erzielt.
Neben PFS und OS war ein AFS > 0,26 auch mit einer höheren Ansprechrate assoziiert.
Sena LA, Fountain J, Velho PI, et al. 2921. Tumor frameshift mutation proportion predicts response to immunotherapy in mismatch repair-deficient prostate cancer. Oncologist 26:e270–e278. |
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