Immunbezogene unerwünschte Ereignisse bei Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren als Prädiktoren für progressionsfreies und Gesamtüberleben

Hintergrund: Eine Reihe Kombinationstherapien mit Anti-PD-1/PD-L1- oder CTLA-4-Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) werden bei Patienten mit mNZK weithin verwendet. Das Fehlen etablierter Biomarker hat dazu geführt, dass immunbezogene unerwünschte Ereignisse (iUE) als potenzielle Prädiktoren für das Ansprechen diskutiert werden. Aktuell wurden iUE als Prädiktoren des progressionsfreien und Gesamtüberlebens (PFS bzw. OS) im Real-World-Umfeld analysiert.

Methoden: In der retrospektiven Kohortenstudie wurden Daten von 134 mNZK-Patienten mit ICI-Behandlung (Nivolumab, Ipilimumab/Nivolumab, Pembrolizumab/Axitinib oder Avelumab/Axitinib) analysiert. Die Landmark-Analyse nach 12 Wochen sollte einen Immortal Time Bias minimieren.

Abb. 1 (links): Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens nach Behandlungsgruppe: Die Landmark-Analyse nach 12 Wochen ergab ein günstiges PFS in der iUE-Gruppe im Vergleich zur oiUE-Gruppe (median 14 Monate vs. median 5 Monate; p=0,006). Abb. 2 (rechts): Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens nach Behandlungsgruppe: Eine Landmark-Analyse nach 12 Wochen ergab ein vorteilhafteres OS für die iUE-Gruppe als für die oiUE-Gruppe (median OS nicht erreicht vs. 22 Monate, p=0,003).

 

Patienten-Charakteristika

Das mediane Follow-up betrug 16 (7-28) Monate. 112 Patienten hatten sich zuvor der Nephrektomie unterzogen und die ICI in der Erstlinie erhalten (n=62, 46,3%). Die meisten Patienten hatten Progression (PD, n=46, 34,3%), gefolgt von partiellem Ansprechen (PR, n=40, 29,9%) und stabiler Krankheit (SD, n=29, 21,06%) als Bestansprechen. Komplettansprechen (CR) trat bei 15 Patienten auf. Die objektive Ansprechrate betrug 41% (n=55).

Profil der Immunbezogenen unerwünschten Ereignisse

Die iUE waren typischerweise mild. Nur 20 Patienten erfuhren iUE vom CTC-Grad3. Am häufigsten traten kutane (n=52) gefolgt von endokrinen (n=33) und hepatischen (n=19) iUE auf.

Beziehung zwischen iUE und Ergebnis für Patienten

In der iUE-Gruppe kamen komplette und partielle Ansprechen beträchtlich vermehrt vor (16,9% vs. 2,1 %, p=0,001 bzw. 36,1% vs. 21,3%, p=0,001). Dagegen war Progression als bestes Ansprechen in der Gruppe ohne iUE (oiUE-Gruppe mit 24,1% vs. 55,3% höher p=0,001).

Das PFS war in der iUE-Gruppe günstiger als in der oiUE-Gruppe (median 15 vs. 5 Monate; p<0,001). Gleiches galt für das OS (medianes OS nicht erreicht vs. 25 Monate; p=0,002).

In multivariabler Analyse waren das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen (HR 1,98; p=0,037) und eine Zunahme der Thrombozytenzahl unter der ICI-Therapie (HR 2,29; p=0,018) unabhängig mit einer Verschlechterung des PFS assoziiert, während das Auftreten jedweder iUE mit einem günstigen PFS in Verbindung stand (HR, 0,46; p=0,008).

In univariabler OS-Analyse erwiesen sich der ECOG-PS, der IMDC-Risikoscore, erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH), der histologische Subtyp, der Tumorgrad, das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen wie auch Lebermetastasen sowie das Auftreten jedweder iUE als Prädiktoren für OS.

In multivariabler OS-Analyse waren ein ECOG-PS≥1 (HR: 2,13; p=0,048), ein IMDC Risikoscore = ungünstig (HR: 2,74; p=0,018) und ein erhöhter LDH-Spiegel (HR: 4,65, p=0,001) unabhängig mit verkürztem OS assoziiert, während das Auftreten beliebiger iUE mit vorteilhaftem OS assoziiert war (HR: 0,28 p=0,002). Landmark-Analyse nach 12 Wochen ergab ein günstiges PFS in der iUE-Gruppe (median 14 Monate vs. median 5 Monate in der oiUE-Gruppe. p=0,006, Abb. 1). Eine Landmark-Analyse nach 12 Wochen ergab ein vorteilhafteres OS für die iUE-Gruppe als für die oiUE-Gruppe (median OS nicht erreicht vs. 22 Monate, p=0,003, Abb. 2).

Die Ergebnisse dieser Studie weisen auf einen Zusammenhang zwischen verlängertem OS und PFS und dem Auftreten von iUE bei Patienten mit mNZK unter ICI-Therapie hin. Die Berücksichtigung der zeitabhängigen Natur von iUE ist entscheidend, um ihren Wert als prädiktive Marker einzuschätzen. Die Studie gibt einen detaillierten Überblick über iUE in einer realen Umgebung und unterstreicht, dass die Anwendung von ICIs sicher ist. Weitere prospektive Studien sind erforderlich, um die Ergebnisse dieser Studie zu bestätigen.

❏ Das Vorkommen von immunbedingten Nebenwirkungen unter einer ICI-Therapie bei Patienten mit mNZK ist mit verlängertem PFS und OS assoziiert. ❏ Daher sollten beherrschbare iUE nicht zum vorzeiten Abbrechen einer ICI-Therapie führen, da sie offenbar Indikatoren eines günstigen Ergebnisses sind. ❏ Die Beachtung der zeitabhängigen Eigenart von iUE ist bei der Einschätzung ihres Wertes als prädiktiver Marker entscheidend.

Silberg M, Krabbe L-M, Bögemann M, et al. 2024. Immune-related adverse events can predict progression-free and overall survival In patients with metastatic renal cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors. Clin Genitourin Cancer 22, 102164.