Immunsuppressive Zytokine haben das Potenzial, die Progression von Prostatakrebs (PCa) zu begünstigen.
Die Beurteilung ihrer longitudinalen Veränderungen kann Mechanismen der Progression und der
Behandlungsresistenz einbeziehen wie auch auf neue therapeutische Ziele hinweisen.
Bei PCa-Patienten mit biochemischem Rezidiv, die als Teilnehmer einer Studie
sechs Monate eine ADT erhalten hatten, wurden longitudinale Analysen der Zytokinspiegel zu
intermediären Stadien des Tumors durchgeführt.
Prostatakrebs-Patienten mit biochemischem Rezidiv (BCR) entstammten einer abgeschlossenen Phase-III-Studie.
Die Männer erhielten 6 Monate eine Androgendeprivationstherapie (ADT) und wurden bis zum Zeitpunkt
der PSA-Progression (TTPP) überwacht.
Serum-Proben wurden zu Baseline, 3 Monate nach der ADT und zum TTPP archiviert.
Pathologische Patienten-Charakteristika
Häufigster Gleason-Score war 7 (16/37 Patienten). Zehn Teilnehmer waren im Rahmen der Primärtherapie
bereits zuvor hormonablativ behandelt worden. Die mediane Zeit von der Aufnahme
in die Studie bis zur PSA-Progression betrug 399 Tage (Bereich 114-1.641 Tage).
Zweiunddreißig Teilnehmer erreichten nach drei Monaten einen nicht nachweisbaren PSA-Spiegel.
Bei der Mehrheit der Patienten (35/37) waren die Testosteronspiegel nach drei Behandlungsmonaten mit ADT auf Kastrationsniveau.
ADT steht mit Veränderungen bei Zytokin-Konzentrationen in Verbindung
Nach drei Monaten ADT waren die tumorfördernden Zytokine TNF-α und IL-23 wie auch
das antitumorale Zytokin CXCL10 signifikant erhöht.
Seltsamerweise war das protumorigene IL-6 bis zum Zeitpunkt der PSA-Progression abgesunken
Die beobachteten Veränderungen sind wahrscheinlich nicht das Ergebnis einer allgemeinen systemischen
Entzündung, da sich das Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) von Baseline bis zur PSA-Progression nicht signifikant änderte.
Longitudinale Korrelate
Von Baseline bis 3 Monate nach der ADT war TNF-α eng mit IL-23, CXCL10 und IL-8 korreliert.
Zu späteren Zeitpunkten (von 3 Monate post-ADT bis zur PSA-Progression) waren Veränderungen des TNF-α
mit Veränderungen der TH1-Zytokine, IFN-γ assoziiert.
Zwischen Baseline und PSA-Progression, bestand ein dominanter Zytokin-Cluster aus
IL-8, dem Chemokin CCL17 (TARC), dem Chemokin CCL22 (MDC) und VEGF. Interessanterweise war IL-8, das eine
wesentliche Rolle bei der Rekrutierung und Migration von Neutrophilen spielt, nicht signifikant mit
dem NLR assoziiert.
Ausbleibendes PSA-Ansprechen auf ADT ist mit der Erhöhung immunsuppressiver Zytokine assoziiert
Der PSA-Nadir nach einer ADT hat sich als ein unabhängiger Prädiktor für Überleben herausgestellt.
Das bestätigen die an Progression und Metastasierung beteiligten Zytokine (IL-6, IL-8, IL-23 und TNF-α).
Sie sind mit verkürzter Zeit bis zur Progression und verkürztem Überleben assoziiert.
Daher sollten die Spiegel dieser Zytokine bei Patienten ohne PSA-Ansprechen verhältnismäßig hoch sein.
Tatsächlich waren bei Patienten mit messbarem PSA-Spiegel nach 3 Monaten ADT
zum Zeitpunkt der PSA-Progression sowohl IL-6 als auch IL-8 erhöht
Erhöhtes TNF-α mit verkürzter Dauer bis zur PSA-Progression assoziiert
Zur Klärung der Frage, ob die Spiegel irgendeines der untersuchten Zytokine das Potenzial hat,
als ein positiver oder negativer prognostischer Biomarker für Tumorprogression (Zeit bis zur
PSA-Progression) zu fungieren, wurden Kaplan-Meier-Analysen für alle 20 Zytokine durchgeführt.
Nur bei Patienten, die vor der ADT-Behandlung einen Spiegel an TNF-α oberhalb des Medians hatten,
war die Zeit bis zur PSA-Progression verkürzt (p = 0,042). Ferner wurden Trends für
eine Verkürzung der Zeit bis zur PSA-Progression registriert: Bei Patienten mit VEGF und IL-7
oberhalb des Median vor der ADT-Verabreichung reichte es allerdings nicht zu statistischer Relevanz.
❏ Im Zeitablauf verändern sich bei PCa-Patienten unter einer ADT die Serum-Zytokine in einer koordinierten Weise.
❏ Erhöhte Spiegel an IL-6 und IL-8 zum Zeitpunkt der PSA-Progression stehen im Zusammenhang mit dem Nichterreichen
eines kompletten PSA-Ansprechens trotz Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau.
❏ TNF-α-Spiegel über dem Median sind mit einer verkürzten Zeit bis zum PSA-Rezidiv assoziiert.
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Hawley JE, Pan S, Figg WD, et al. 2020.
Association between immunosuppressive cytokines and PSA progression in biochemically
recurrent prostate cancer treated with intermittent hormonal therapy.
Prostate 80:336–344.
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