Rezidivierendes, fortgeschrittenes Urothelkarzinom (UC)
Pembrolizumab vs. Chemotherapie nach Ermessen des Untersuchers – 3-Jahres-Follow-up der Phase-3-Studie KEYNOTE-045


  KEYNOTE-045 ist eine Open-label-Studie der Phase 3, in der bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom und Versagen einer Platin-basierten Chemotherapie in einer weiteren Behandlungslinie Pembrolizumab mit einer vom Untersucher gewählten Chemotherapie (Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin) verglichen wird. Auf der Basis der Ergebnisse von KEYNOTE-045 war Pembrolizumab zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms zugelassen worden, das während oder nach einem Platin-enthaltenden Regime progredient geworden ist.

  Bei Patienten mit fortgeschrittenem/ nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, das nach Platin-basierter Chemotherapie progredient geworden ist, sollten Überlebensdauer, antitumorale Aktivität und Verträglichkeit einer Behandlung mit Pembrolizumab gegenüber einer Chemotherapie nach Ermessen des Untersuchers verglichen werden. Necchi et al. präsentierten auf dem ESMO Congress 2019 die nach 3-jährigem Follow-up aktualisierten Ergebnisse von KEYNOTE-045.

  Das Studiendesign geht aus Abbildung 1 hervor. Im Studienkollektiv mit 542 Patienten waren 270 in den Pembrolizumab-Arm und 272 in den Chemotherapie-Arm randomisiert worden. Bis zum 30 November 2018 betrug das mediane (Bereich) Follow-up 40,9 Monate (36,6-48,9).
     
 


 
Überlebensparameter: Das mediane Gesamtüberleben (OS) war mit Pembrolizumab signifikant länger als mit Chemotherapie (10,1 vs. 7,2 Monate; HR, 0,72; p=0,0003; Abb. 2). Die OS-Rate nach 24 Monaten betrug mit Pembrolizumab 26,9% und mit Chemotherapie 14,2%. Bei den 36-Monatsraten der OS waren es entsprechend 20,7% und 11,0%. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar (2,1 vs. 3,3 Monate HR, 0,96; p=0,32). Die 36-Monatsraten der PFS unterschieden sich hingegen signifikant. Pembrolizumab 9,8 Monate vs. Chemotherapie 2,0 Monate.

Der OS-Benefit mit Pembrolizumab versus Chemotherapie war unabhängig vom Alter, ECOG PS, vorheriger Therapie, Lebermetastasen, Baseline-Hämoglobin, Zeit seit der letzten Chemotherapie, Histologie, Risikofaktoren, und Wahl der Chemotherapie auch beim 3-Jahres-Follow-up erhalten geblieben.

 
Abb. 2: Der Gesamtüberlebensbenefit war im Pembrolizumab-Arm gegenüber dem Chemotherapie-Arm unabhängig von den Stratifizierungsfaktoren signifikant länger.
  		Abb. 3: Das mediane PFS war in beiden Armen vergleichbar. Nach 36 Monaten waren 22 (10%) Patienten im Pembrolizumab-Arm noch immer ohne Progression.
 
Therapieansprechen: Die objektive Ansprechrate (ORR) war mit Pembrolizumab höher als mit Chemotherapie (21,1% vs. 11,0%). Unter den Respondern beider Behandlungsarme war die mediane Dauer des Ansprechens der mit Pembrolizumab behandelten Patienten länger als der mit Chemotherapie behandelten (29,7 Monate vs. 4,4 Monate). Zudem hielt die Dauer des Ansprechens mit Pembrolizumab zu einem größeren Anteil als mit Chemotherapie ≥24 Monate an (56,8% vs. 28,3% nach Kaplan-Meier-Schätzung). Das mediane Follow-up des Überlebens für Responder betrug im Pembrolizumab-Arm 39,6 Monate und im Chemotherapie-Arm 17,7 Monate.

Verträglichkeit: Die mit Pembrolizumab behandelten Patienten erfuhren seltener behandlungsbedingte Nebenwirkungen jedweden Grades als die mit Chemotherapie behandelten (62,0% vs. 90,6%). Das galt insbesondere auch für Grad-3-Nebenwirkungen (16,9% vs. 50,2%)


❏ Nach einem weiteren Jahr Follow-up erwies sich Pembrolizumab in der Zweitlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem, rezidivierendem Urothelkarzinom gegenüber Chemotherapie weiterhin als wesentlich überlegen.

❏ Der OS-Benefit wurde über alle Subgruppen hinweg registriert.

❏ Die mediane Dauer des Ansprechens war mit Pembrolizumab deutlich länger als mit Chemotherapie (29,7 vs. 4,4 Monate).

❏ Pembrolizumab hatte gegenüber den Chemotherapien das bessere Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil.


Necchi A, Fradet Y, Bellmunt J, et al. 2019. Three-year follow-up from the phase III KEYNOTE-045 trial: Pembrolizumab (Pembro) versus investigator’s choice (paclitaxel, docetaxel, or vinflunine) in recurrent, advanced urothelial cancer (UC) Ann Oncol (30 Suppl_5) mdz249.018.

November  2019

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