Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Nierenzellkarzinom-Patienten mit venösem Tumorthrombus

Hintergrund:
Ein charakteristisches Merkmal des RCC ist die mögliche Infiltration des venösen Systems durch einen venösen Tumorthrombus (VTT). Etwa 4–10% der RCC-Patienten weisen eine solche Beteiligung auf, die mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Die chirurgische Behandlung ist herausfordernd und erfordert häufig eine radikale Nephrektomie mit Thrombektomie. Aufgrund der hohen Morbidität dieser Eingriffe wird untersucht, ob Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) zur Tumorverkleinerung vor einer Operation beitragen können. Daten zur Wirksamkeit von ICI allein oder in Kombination mit ICI oder VEGF-TKI zur VTT-Verkleinerung liegen nur wenige vor. Das Vorhandensein eines VTT bei Patienten mit lokalisiertem RCC stellt einen schlechten Prognosefaktor dar. Ob der VTT-Spiegel als Prognoseindikator bei RCC-Patienten mit VTT verwendet werden kann, bleibt umstritten. Einige Studien legen nahe, dass der VTT-Spiegel ein unabhängiger Prädiktor des Überlebens ist, während andere argumentieren, dass der VTT-Spiegel nicht mit der Prognose korreliert. Kim et al. berichteten, dass der Tumorthrombus-Grad ein sehr wichtiger Prädiktor der Metastasierung ist.

Insgesamt wurden 44 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC und VTT eingeschlossen. Sie wurden in drei Behandlungsgruppen eingeteil:
1. Kombinationstherapie mit Anti-PD-1- und Anti-CTLA-4-Inhibitoren (n=23)
2. ICI-Monotherapie (n=13)
3. Kombination aus ICIs und TKIs (n=8).

Das primäre Ziel der Studie war die objektive Ansprechrate (ORR) auf eine ICI-basierte Therapie. Die Beurteilung der Tumorveränderung erfolgte nach den RECIST v1.1-Kriterien mittels Computertomographie oder Magnetresonanztomographie.

Die Patienten waren median 69 Jahre alt (37–88 Jahre), 86% der Patienten (n=38) wiesen bei Diagnosestellung bereits Metastasen auf. Die meisten von ihnen (91%) hatten ein klarzelliges RCC, 7% wiesen eine sarkomatoide Komponente auf. Der mediane Durchmesser des VTT betrug 22 mm (Spanne: 7–93 mm).

Therapieansprechen:
Gesamte objektive Ansprechrate (ORR): 26% (n=12), spezifische ORR für den VTT: 38%

4 Patienten (9%) erreichten eine vollständige Remission des VTT, 13 Patienten (30%) zeigten eine partielle Remission, 10 Patienten (22%) hatten eine stabile Erkrankung und 17 Patienten (39 %) wiesen eine fortschreitende Erkrankung auf. Die mediane Dauer der Behandlung bis zur besten Reaktion betrug 4,9 Monate. Besonders bemerkenswert war, dass Patienten mit sarkomatoider Histologie tendenziell besser auf die Therapie ansprachen.

Von den 6 Patienten, die eine verzögerte Nephrektomie mit Thrombektomie erhielten, hatten 3 Patienten eine lokal begrenzte und 3 eine metastasierte Erkrankung. Die Tumorgröße und -ausdehnung wurde bei einigen Patienten durch die Therapie reduziert, was möglicherweise die chirurgische Resektabilität verbessert.

Ergebnisse

Diese Studie ist eine der größten Untersuchungen zur Wirksamkeit von ICI bei RCC mit VTT. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass ICI zu einer Verkleinerung des VTT führen können, wenn auch ohne signifikante Auswirkungen auf dessen Ausdehnung. Die Kombinationstherapie aus ICI und TKI wies die höchste ORR auf (50%), gefolgt von der ICI-ICI-Therapie (39%) und der ICI-Monotherapie (25%).

Verglichen mit anderen Behandlungsansätzen wie Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) zeigt sich, dass ICI als neoadjuvante Option vielversprechend sein könnten. Frühere Studien zur neoadjuvanten TKI-Therapie zeigten eine ähnliche ORR (ca. 35%), allerdings fehlen noch direkte Vergleichsstudien mit ICI. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die mögliche Rolle der ICI als neoadjuvante Therapie, um die chirurgische Entfernung des Tumors zu erleichtern. Bisherige klinische Studien wie KEYNOTE-564 deuten darauf hin, dass adjuvantes Pembrolizumab das krankheitsfreie Überleben verbessert. Ob neoadjuvante ICI auch das chirurgische Outcome verbessern, muss noch untersucht werden.

Zusammenfassung

Diese Studie liefert wichtige Erkenntnisse über die Wirksamkeit von ICI bei der Behandlung von RCC mit VTT. Die Ergebnisse legen nahe, dass ICI das Potenzial haben, VTT zu verkleinern, was für zukünftige neoadjuvante Behandlungsstrategien von Bedeutung sein könnte. Weitere prospektive Studien sind erforderlich, um den Stellenwert von ICI in der neoadjuvanten Therapie zu validieren und die Auswirkungen auf die chirurgische Resektabilität sowie das Langzeitüberleben zu bewerten.