Tumorlast bei Progression und Veränderungen des IMDC bei aRCC-Patienten, die in der CLEAR-Studie mit Lenvatinib + Pembrolizumab behandelt wurden

Einleitung
Die CLEAR-Studie untersuchte die Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Lenvatinib und Pembrolizumab im Vergleich zu Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (aRCC). Die Ergebnisse zeigten statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen in den Endpunkten progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und objektive Ansprechrate (ORR).

Nach einer verlängerten Nachbeobachtungszeit von ca. 4 Jahren bestätigte sich der therapeutische Vorteil von Lenvatinib plus Pembrolizumab unabhängig von der initialen Tumorgröße. Zudem war die Tumorlast bei Patienten in der Kombinationsgruppe zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression deutlich reduziert (-48,1%) im Vergleich zur Sunitinib-Gruppe (-17,4%). Die mediane Zeit bis zum Absetzen der ersten Krebsmedikation lag bei 10,6 Monaten in der L+P-Gruppe. Patienten, die nachfolgend mit Cabozantinib oder Axitinib behandelt wurden, hatten eine mediane Therapiedauer von 13,2 bzw. 23,7 Monaten.

Patienten & Methoden
Die hier präsentierten Daten beziehen sich ausschließlich auf die L+P-Gruppe der CLEAR-Studie. Der Stichtag für die Analyse war der 31. Juli 2022 (mittlere Nachbeobachtungszeit: ca. 4 Jahre). Die Studie untersuchte den Einfluss der Tumorlast zum Zeitpunkt der Progression auf die Prognose und die anschließende Therapiewahl. Analysen umfassten Kaplan-Meier-Plots zur Überlebensdauer ab Progression sowie Veränderungen der IMDC-Scores nach 6 Monaten.

Das Überleben wurde anhand der prozentualen Veränderungen vom Ausgangswert in den Zielläsionsdurchmessern der Patienten bei Progression in Terzilen beurteilt (T1: Reduktion der Tumorgröße um ≤ -61%; T2: Reduktion zwischen > -61% bis ≤ -34%; T3: Reduktion um > -34%).

Um die Auswirkungen der Behandlung auf die Prognose zu beurteilen, wurden Änderungen des IMDC-Scores oder der IMDC-Kategorie von Baseline bis 6 Monate dokumentiert.

Ergebnisse
Patienten in der L+P-Gruppe mit einer stärkeren prozentualen Reduktion der Zielläsionsdurchmesser bei Fortschreiten der Erkrankung, hatten eine längere mediane Überlebenszeit ab dem Zeitpunkt des Fortschreitens im Vergleich zu Patienten mit einer geringeren prozentualen Tumorverkleinerung (Abb. 1). Ähnliche Trends wurden auch für das Gesamtüberleben (OS) ab dem Zeitpunkt der Randomisierung ermittelt (Abb. 2).

Abb. 1 (links): Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ab dem Zeitpunkt der Progression nach prozentualer Veränderung der Summe aller Zielläsionsdurchmesser im Vergleich zum Ausgangswert bei Progression (nach RECIST v1.1) Abb. 2 (rechts): Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) ab Zeitpunkt der Randomisierung nach prozentualer Veränderung der Summe aller Zielläsionsdurchmesser im Vergleich zum Ausgangswert bei Progression (nach RECIST v1.1).

Die meisten Patienten erhielten, unabhängig von der Tumorverkleinerung beim Progress, eine anschließende systemische Krebstherapie während der Überlebensnachbeobachtung. Die am häufigsten eingesetzten Folgemedikationen waren Anti-VEGF-Therapien: Cabozantinib (T1: 22%; T2: 29%; T3: 29%), Sunitinib (T1: 12%; T2: 3%; T3: 20%) und Axitinib (T1: 7%; T2: 3%; T3: 8%).

Nach 6 Monaten blieben die IMDC-Scores bei den meisten Patienten gleich oder verringerten sich im Vergleich zum Ausgangswert; ≤10% der Patienten wiesen eine Erhöhung des IMDC-Scores auf, unabhängig vom Ausgangswert (Abb. 3). Nach 6 Monaten blieben die IMDC-Kategorien bei den meisten Patienten gleich oder verbesserten sich im Vergleich zum Ausgangswert (Abb. 4).

Abb. 3 (links): IMDC-Scores vom Baseline bis 6 Monate in der Lenvatinib+Pembrolizumab-Gruppe. Abb. 4 (rechts): IMDC-Kategorien vom Baseline bis 6 Monate in der Lenvatinib+Pembrolizumab-Gruppe.

Zusammenfassung
In der L+P-Gruppe hatten Patienten mit einer geringeren Krankheitslast beim Fortschreiten der Erkrankung eine verbesserte Prognose. Dies unterstreicht die Bedeutung eines tiefen Tumoranansprechens bei der Wahl der Behandlungssequenz. Nach 6 Monaten blieben die IMDC-Risikoscores typischerweise konstant oder verbesserten sich, ebenso wie die IMDC-Kategorien. Patienten mit schlechter Ausgangsbewertung im IMDC profitierten am meisten, da eine Verbesserung in dieser Kategorie nach 6 Monaten beobachtet wurde. Eine Verschlechterung der IMDC-Kategorie war selten.

Die aktualisierten Ergebnisse bestätigen, dass das Ausmaß der Tumorschrumpfung mit der Prognose durch Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben (PFS) sowie durch die IMDC-Prognosebewertung korreliert. Die Langzeit-Follow-up-Daten unterstützen diese Therapie und belegen den langfristigen Nutzen für die aRCC-Patienten.

❏ Patienten mit geringerer Krankheitslast zum Zeitpunkt der Progression zeigten eine verbesserte Prognose. ❏ Nach 6 Monaten blieben die IMDC-Risikoscores konstant oder verbesserten sich, ebenso wie die IMDC-Kategorien. ❏ Patienten mit schlechter Ausgangsbewertung im IMDC profitierten am meisten, da eine Verbesserung in dieser Kategorie nach 6 Monaten beobachtet wurde.

Grünwald V, et al. 2025. Analyses on impact of tumor burden at progression and changes in IMDC from baseline in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC) treated with lenvatinib + pembrolizumab (L+P) in the phase 3 CLEAR trial. ASCO GU Annual Meeting, San Francisco, Kalifornien, 13.-15. Februar 2025,