Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)

Effektivität von Olaparib vs. Placebo jeweils plus Abirateron bei Patienten mit bestimmten DNA-Reparatur-Genmutationen

  Bei Patienten mit mCRPC wurde mit der Kombination von Olaparib plus Abirateron (Ola+Abi) der in PROpel vorgegebene Effektivitätsvorteil im vom Prüfarzt ermittelten graphischen progressionsfreien Überleben (rPFS) gegenüber Placebo (Pbo) plus Abi in der Primäranalyse erreicht. Mit der aktuellen Post-hoc-Analyse wurde die Effektivität einzelner homologer rekombinanter Reparatur (HRR)-Genmutation (HRRm) bewertet.

In der randomisierten, doppel­blinden Phase-3-Studie PROpel waren Patienten mit mCRPC unabhängig vom Biomarker-Status 1:1 mit Ola oder Pbo und zusätzlich mit Abi plus Prednison/Prednisolon behandelt worden. Das vom Prüfarzt ermittelte rPFS war der primäre Endpunkt. Als hauptsächlicher sekundärer Endpunkt wurde das Gesamtüberleben (OS) bestimmt. Nach der Randomisierung und vor der Primäranalyse wurde der HRRm-Status anhand des Tumorgewebes festgestellt. Folgende Gene wurden berücksichtigt: •ATM, •BRCA1, •BRCA2, •BARD1, •BRIP1, •CDK12, •CHEK1, •CHEK2, •FANCL, •PALB2, •RAD51B, •RAD51C, •RAD51D und •RAD54L.

Abb. 1: Erreichen des primären Endpunkts, signifikante Verlängerung des vom Prüfarzt bewerteten rPFS, nach einem medianen Follow-up von 19,4 Monaten.

 

Überlebensergebnisse der gesamten Studienpopulation

Der primäre Endpunkt der Studie, das vom Prüfarzt ermittelte bildgebungsbasierte PFS wurde war bereits zum initialen Bericht nach einem medianen Follow-up von 19,4 Monaten erfüllt. Mit der Kombination von Pbo+Abi war das mediane rPFS mit 24,8 vs. 16,6 Monaten deutlich besser (HR: 0,66, p<0,001; Abb. 1). Bei einem aktualisierten Follow-up von 36,6 Monaten, betrug das mediane OS 42,1 Monate mit Ola+Abi und 34,7 Monate mit Pbo+Abi (HR: 0,81; p=0,054).

Abb. 2: Bestätigtes PSA50-Ansprechen für die häufigsten einzelnen HRR-Genmutationen.

Effektivität einzelner HRR-Genmutation

Auf dem ASCO GU 2024 wurde die Gen-für-Gen-Effektivität von Ola+Abi versus Pbo+Abi für PROpel-Patienten mit einer HRR-Mutation berichtet. Der vom Prüfarzt-ermittelte rPFS-Vorteil und der OS-Benefit der meisten Patienten mit einer einzelnen HRR-Genmutation stand mit dem Hinzufügen von Olaparib zu Abirateron im Zusammenhang. Am häufigste traten Mutationen im BRCA2, ATM- und CDK12-Gen in Erscheinung. Deren Fallzahlen und Effektivität gemäß PSA-Ansprechen sind graphisch dargestellt (Abb. 2).
Die rPFS-Ergebnisse von Patienten mit einer solchen Mutation waren folgende: (HR <1 zugunsten von Ola+Abi):
•BRCA2: HR=0,20,
•ATM: HR=0,55,
•CDK12: HR=0,51.
Für die entsprechenden OS-Ergebnisse wurden folgende Relationen notiert:
•BRCA2: HR=0,20,
•ATM: HR=0,79,
•CDK12: HR=0,57.

❏ BRCA2, ATM und CDK12 waren die häufigsten einzelnen Genmutationen mit einem klinischen Benefit mit Ola + Abi. ❏ Der größte Benefit der Behandlung mit Olaparib + Abirateron wurde bei Patienten mit einer BRCA-Mutation erreicht.

Shore ND, Clarke N, Armstrong AJ, et al. 2024. Efficacy of olaparib (O) plus abiraterone (A) versus placebo (P) plus A in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with single homologous recombination repair gene mutations (HRRm) in the PROpel trial. J Clin Oncol 42 (4_suppl), https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.4_suppl.165.