Muskelinvasives Urothelkarzinom
Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin-basierten Chemoradiotherapie als blasenerhaltende Behandlung: Eine multizentrische Phase-II-Studie

Hintergrund
Die trimodale Therapie (TMT) ist eine anerkannte blasenerhaltende Option für ausgewählte Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (MIBC). Pembrolizumab hat sich bei MIBC als wirksam erwiesen und könnte die Effekte von Chemotherapie und Strahlentherapie verstärken. In dieser Studie wurde die Zugabe von Pembrolizumab zu einer Gemcitabin-basierten Chemoradiotherapie bei Patienten mit MIBC, die sich einer blasenerhaltenden Therapie unterzogen, untersucht.

Patienten und Methoden
Diese offene, multizentrische, einarmige Phase-2-Studie untersuchte die maximale TURB, gefolgt von Pembrolizumab, niedrig dosiertem Gemcitabin und hypofraktionierter externer Strahlentherapie bei Patienten mit MIBC, die für eine radikale Zystektomie geeignet waren. Einschlusskriterien war ein Mindestalter von 18 Jahren, ein histologisch bestätigtes Urothelkarzinom (klinisches Stadium T2–T4a, N0, M0), ein Performance-Status von 1 nach der Eastern Cooperative Oncology Group sowie keine Vorbehandlung mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren.
Die Patienten erhielten eine Einzeldosis Pembrolizumab (200 mg i.v.), gefolgt von einer maximalen TURBT und anschließend einer Blasenbestrahlung unter gleichzeitiger Gabe von niedrig dosiertem Gemcitabin und Pembrolizumab (alle drei Wochen über drei Zyklen). Der primäre Endpunkt war das 2-Jahres-Überleben ohne Rezidiv bei erhaltener Blase (BIDFS; bladder-intact disease-free survival), definiert als eine Verbesserung des 2-Jahres-BIDFS um 20% (von 60% auf 80%) bei auswertbaren Patienten Zu den sekundären Endpunkten zählten das vollständige Ansprechen (CR) nach 12 Wochen, das metastasenfreie Überleben (MFS), das Gesamtüberleben (OS) sowie die Sicherheit.

Ergebnisse
Zwischen Mai 2016 und Oktober 2020 wurden an fünf Zentren insgesamt 54 Patienten rekrutiert, darunter 48 Patienten für die Wirksamkeitskohorte, die mindestens eine Dosis des Studienregimes erhielten. Der primäre Endpunkt – die 2-Jahres-BIDFS-Rate lag in der Wirksamkeitskohorte bei 60% (95%-KI: 45–73); damit wurde der vordefinierte Schwellenwert einer Verbesserung um 20% gegenüber historischen Kontrolldaten nicht erreicht. Das 2-Jahres-MFS und das 2-Jahres-OS betrugen 81% (95%-KI: 66–92) bzw. 83% (95 %-KI: 69–91).
Nebenwirkungen Grad ≥3 traten bei 25% der Patienten auf, zu den häufigsten zählten Diarrhö, Zytopenien und Zystitis.

Zusammenfassung
Die Kombination von Pembrolizumab mit einer Gemcitabin-basierten Chemoradiotherapie erwies sich als durchführbar und zeigte eine Wirksamkeit, die mit der Standard-TMT vergleichbar ist. Mit der zusätzlichen Gabe von Pembrolizumab zur maximalen transurethralen Resektion und Strahlentherapie in Kombination mit niedrig dosiertem Gemcitabin wurden robuste 2-Jahres-Überlebensraten ohne Metastasierung und ein längeres Gesamtüberleben erreicht. Die Studienergebnisse liefern Hinweise auf eine klinische Wirksamkeit der Kombination, die die weiteren Untersuchungen im Rahmen von Phase-III-Studien rechtfertigen.

Klinische Relevanz
Der primäre Endpunkt, das zweijährige krankheitsfreie Überleben bei erhaltener Blase, wurde mit 60% nicht erreicht. Trotz pathologisch vollständiger Remission benötigten fünf Patienten aufgrund persistierender behandlungsbedingter Toxizität eine Salvage-Zystektomie. Das deutet darauf hin, dass die systemische Wirksamkeit dieser Kombination zwar vielversprechend ist, die auftretende verstärkte Toxizität jedoch sorgfältig abgewogen werden muss. Bevor die Hinzugabe der Immuntherapie zur Chemoradiotherapie routinemäßig erfolgt, sollten die Ergebnisse laufender Phase-III-Studien abgewartet werden.

Economides MP, et al. 2026. Pembrolizumab in Combination With Gemcitabine and Concurrent Hypofractionated Radiation Therapy as Bladder-sparing Treatment for Muscle-invasive Urothelial Cancer of the Bladder: A Multicenter Phase 2 Trial. Eur Urol. 2026. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2026.02.016. Online ahead of print.

 

Mai  2026 Drucken Red.