Metastasiertes Urothelkarzinom (mUC)

Cabozantinib plus Pembrolizumab als Erstlinientherapie für nicht Cisplatin-geeignete Patienten

  Pembrolizumab (Pembro) ist für die Erstlinienbehandlung für Patienten mit mUC zugelassen, die nicht für Platin geeignet sind. Allerdings ist die Progressionsrate mit einer Pembro-Monotherapie unbefriedigend hoch. Cabozantinib (Cabo) ist ein multipler Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor, der gegen die mesenchymal-epitheliale Transition (MET) und den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor (VEGFR) gerichtet ist. Es ist für mehrere andere Krebserkrankungen als Monotherapie oder in Kombination mit PD-1-Inhibition zugelassen. Es wurde davon ausgegangen, dass die Kombination von Pembro und Cabo bei Patienten mit behandlungsnaivem mUC wohl sicher und effektiv sein würde.

  In der einarmigen Open-label-Multicenterstudie der Phase II wurden Verträglichkeit und Effektivität der Behandlung mit Pembro (200 mg alle 3 Wochen) und Cabo (40 mg täglich) in der Erstlinie für Patienten mit mUC bemessen. Hauptsächliche Einschlusskriterien waren ein histologisch nachgewiesenes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes UC, ECOG-PS 0-2, Cisplatin-ungeeignet (auch Weigerung des Patienten), behandlungsnaiv und keine vorausgegangene PD-1/L1-Therapie. Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR). Hauptsächliche sekundäre Endpunkte umfassten das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Es wurde angenommen, dass die Kombinationstherapie die ORR auf >32% verbessern würde. Mit 35 bewertbaren Patienten, müsste sich die untere Grenze des 95% Konfidenzintervalls auf allenfalls 26% des festgestellten Anteils erstrecken. Mit ≥17 objektiven Respondern, schließt das Konfidenzintervall 32% aus.

Abb. 1: Insgesamtes Therapieansprechen und beste Veränderung    Abb. 2: Überlebensergebnisse für progressionsfreies Überleben gegenüber Baseline. CPS = kombinierter positiver Score (d.h.           (PFS) und für Gesamtüberleben (OS). Das mediane Follow-up für PD-L1-Expression auf Tumorzellen oder infiltrierten Immunzellen)      PFS und OS betrug 14,3 Monate.

Therapieansprechen
Ein objektives Ansprechen wurde bei 16 Patienten (46%) festgestellt. In 4 Fällen (14%) lag ein Komplettansprechen vor. Weitere 9 Patienten hatten eine stabile Krankheit, für eine klinische Benefitrate von 71,4%. Bei der radiographischen Bewertung wurde bei 80% der Patienten der Nachweis einer Tumorschrumpfung registriert (Abb. 1).

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,7 Monate. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 14,7 Monate. Bei 8 Patienten lag beim letzten klinischen Follow-up der Nachweis eines fortgesetzten klinischen Ansprechens vor.

Die 17 Responder zum Ausschluss der unteren Grenze des 95% KI ORR=32% wurden nicht erreicht.

Überlebensergebnisse
Das mediane Follow-up der Studie betrug 14,3 Monate. In diesem Studienverlauf wurde ein median progressionsfreies Überleben von 7,6 Monaten (95% KI 4,2–11,2) und das Gesamtüberleben von 17,1 Monaten erreicht (Abb. 2).

Sicherheit
Bei 92% der Patienten kam zumindest ein behandlungsbezogenes unerwünschtes Ereignis (bbuE) vor. Sie waren in 50% der Fälle vom Grad ≥3. Bei zwei Grad-4-bbuE im Zusammenhang mit Cabozantinib kam es zu gastrointestinaler Blutung und zur Kolonperforation. Bei 83% der Patienten kam es zu immunbezogenen Ereignissen.

❏ In der neuen Phase-II-Studie zu Pembrolizumab + Cabozantinib als Erstlinientherapie beim mUC ergaben sich eine vielversprechende Effektivität und ein beherrschbares Toxizitätsprofil; auch bei Patienten, die für Cisplatin nicht infrage kommen.

Jain RK, Swami U, Bilen MA, et al. 2024. Cabozantinib plus pembrolizumab as first-line therapy for cisplatin-ineligible advanced urothelial carcinoma (PemCab). J Clin Oncol 42 (4_suppl):539.