Muskelinvasiver Blasenkrebs

Stuhlmikrobiom-Signatur mit Ansprechen auf neoadjuvantes Pembrolizumab assoziiert

  In der klinischen Studie PURE-01 war neoadjuvantes Pembrolizumab für Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC) als eine valide Behandlung nachgewiesen worden. Von den extrinsischen Faktoren des Tumors, die die Effektivität der Immuntherapie beeinflussen, heben umfangreiche Daten die zentrale Rolle des Mikrobioms bei der immunvermittelten Antikrebsaktivität hervor. Aktuell sollten Gemisch und Wirkweise des Stuhlmikrobioms bei Patienten der klinischen PURE-01-Studie untersucht werden.

In der Studie wurden die Zusammensetzung und die Rolle des Stuhlmikrobioms bei Patienten aus der PURE-01-Studie untersucht. Ein orthotopes Tiermodell des Blasenkrebses diente der Untermauerung einiger der Befunde bei den Patienten.

Die Analyse des Mikrobioms im vor der Behandlung mit Pembrolizumab gesammelten Stuhl wurde bei 42 Patienten durchgeführt. Von ihnen hatten 23 ein pathologisches Ansprechen. Die Daten wurden präklinisch anhand des von mit einem Anti-PD-1-Antikörper behandelten orthotopen Blasenkrebs-Modells validiert. Die lineare diskriminierende Analyse der Effektgröße und lineare Modelle dienten der Identifizierung von Bakterientaxa, die entweder bei Respondern oder Nonrespondern reichlich vorkommen. Die identifizierten Taxa wurden auch auf ihre Assoziation mit ereignisfreiem Überleben getestet. Das Überleben am Tag 31 nach der Instillation des Tumors diente als Studienendpunkt im präklinischen Modell.

Abb. A, B: Bakterientaxa-basierte Überlebensanalysen. Ereignisfreies Überleben in der PURE-01-Studie bei Aufteilung der Patienten in hohe versus niedrige Häufigkeit von (A) p_Proteobacteria (p=0,018) und (B) R. bromii (p=0,12) unter Verwendung der medianen relativen Häufigkeit jedes Taxons als Schwellenwert.

 

Identifizierung von Bakterientaxa

Auf Ebene der taxonomischen Analyse wurde die lineare diskriminierende Analyse (LDA)-Effektgröße (LEfSe) zur Beschreibung der zwischen Respondern und Nonrespondern unterschiedlich exprimierten Bakterientaxa durchgeführt. Anhand der LEfSe wurden 16 Bakterientaxa mit einem LDA-Score von 2,5 identifiziert, die zwischen Respondern und Nonrespondern unterschiedlich reichlich vorkamen. Unter ihnen war Sutterella bei Respondern angereichert, während die Spezies Ruminococcus bromii bei Nonrespondern vorherrschte. Mit linearen Regressionsanalysen wurde die potentielle Rolle von Rauchen auf das Therapieansprechen von Taxa mit einem relativen Vorkommen von >1% bei zumindest 10% der Patienten untersucht. Von den 16 mittels LEfSe identifizierten Taxa blieben sieben Taxa, einschließlich des Genus Sutterella und der Spezies R. bromii, unabhängig vom Rauchstatus mit dem Therapieansprechen assoziiert. Unter den identifizierten Taxa, ergaben das Phylum Proteobacteria (p=0,018) und die Spezies R. bromii (p=0,12) die beste Assoziation mit ereignisfreiem Überleben, wenn die Patienten-Kohorte in ‘‘hohe’’ versus ‘‘niedrige’’ Häufigkeit auf Grundlage des medianen relativen Häufigkeitswertes für jedes einzelne durch LEfSe identifizierte Taxon aufgeteilt wurde (Abb. A und B).

Unter Verwendung eines Tiermodells für Blasenkrebs ergaben sich weitere Beweise für die negative Auswirkung der Spezies Ruminococcus bromii auf die Effektivität einer Immuntherapie.

❏ In Stuhlproben, die vor der Behandlung mit Pembrolizumab von Patienten gesammelt wurden, die an der klinischen Studie PURE-01 teilnahmen, konnten verschiedene Bakterientaxa identifiziert werden, die mit der Reaktion oder dem Ausbleiben einer Reaktion auf das neoadjuvante Pembrolizumab assoziiert waren. ❏ Der negative Einfluss von Ruminococcus bromii auf die Anti-PD-1-Antikörperaktivität wurde auch im präklinischen Tiermodell beobachtet. ❏ Um die aktuellen Erkenntnisse zu bestätigen und die Nützlichkeit der Bakterien als prädiktive Marker für die Reaktion auf die Immuntherapie zu testen, sind weitere Studien erforderlich.

Pederzoli F, Riba M, Venegoni C, et al. 2023. Stool microbiome signature associated with response to neoadjuvant pembrolizumab in patients with muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 85:417–421.