Muskelinvasiver Blasenkrebs:
Tumoransprechen auf neoadjuvantes Pembrolizumab bei Patienten mit varianter Histologie
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In der Studie PURE-01 waren Patienten mit klinischem T2-4aN0M0-Blasenkrebs
vor der radikalen Zystektomie mit Pembrolizumab behandelt worden
(urologen-infoportal). Bei vorwiegend varianter Histologie (VH),
d.h. bei >50% VH in den Tumorproben, werden Blasenkrebs-Patienten in klinischen Studien
üblicherweise ausgeschlossen. In solchen Fällen ist die Wirksamkeit der standardmäßigen Chemotherapie begrenzt.
Die Aktivität von präoperativem Pembrolizumab sollte bei MIBC-Patienten aus der PURE-1-Studie, deren Tumor
variante Histologien aufwies, bewertet werden.
In PURE-01 – einer einarmigen Open-Label-Studie der Phase 2 – erhielten MIBC-Patienten (T2-4aN0M0) vor der radikalen Zystektomie
drei Zyklen mit 200 mg Pembrolizumab. Nachträglich waren noch Patienten mit vorwiegend VH aufgenommen worden.
Die PD-L1-Expression wurde mit einem kommerziellen IHC-Assay (Dako 22C3 PharmDx) bestimmt und die Expression
anhand des kombinierten Positivscores (CPS) bewertet, der als die Anzahl PD-L1-markierter Zellen
(Tumorzellen, Lymphozyten, Makrophagen) geteilt durch die Gesamtzahl viabler Tumorzellen ✕ 100 definiert ist.
 Studienpopulation und aktualisierte Ergebnisse des primären Endpunkts Von Februar 2017 bis Juni 2019 wurden 114 Patienten in die Studie aufgenommen und behandelt. Bei 34 Patienten (30%) wurden VH vorgefunden. Diese waren in 19 Gewebeproben (17%) dominant. Sieben dieser Fälle waren Plattenzellkarzinome (SCC; squamous cell carcinoma) und drei waren lymphepitheliom-ähnlich (LEL; lymphoepithelioma-like). Die medianen Zeitspannen des Follow-up der Gesamtpopulation, der Patienten mit vorwiegend VH und den Patienten mit nicht-prädominanter VH betrugen 13,2, 6,5 bzw. 8,4 Monate. Ein pT0-Ansprechen erreichten insgesamt 42 Patienten (37%). Damit hatte die Studie den primären Endpunkt frühzeitig erfüllt. Insgesamt 63 Patienten (55%) erreichten die Herabstufung ihres Tumors auf pT ≤1. Nach Ausschluss der Patienten mit vorherrschend VH ergab sich bei 39/95 Patienten (41%) ein pT0-Ansprechen und bei 55/95 Patienten (58%) ein pT ≤1-Ansprechen.
Primärer Endpunkt für VH-Subgruppen und Biomarker: Bei Patienten mit vorherrschend VH wurde eine beträchtlich verringerte Aktivität von Pembrolizumab festgestellt. Das bedeutete einen pT0-Anteil von 16% und einen pT≤1-Anteil von 42%. Allerdings erreichten sechs der sieben Patienten mit SCC ein pT≤1-Ansprechen, und bei zwei von drei Patienten mit LEL-Variante kam es sogar zum pT0-Ansprechen. Bei keinem der übrigen VHs war irgendein pathologisches Ansprechen feststellbar. Insbesondere für den pT0-Endpunkt waren die Tumormutationslast (TMB) (Odds Ratio [OR]: 1,06) und der CPS (OR: 1,02) statistisch signifikante Variablen. Für den histologischen Subtyp traf das hingegen nicht zu. Bei Respondern wurde allgemein eine höhere mittlere TMB festgestellt als bei Non-Respondern: Bei den Patienten mit vorherrschender VH hatten die pT0-Responder eine mittlere TMB von 18,4 Mut/Mb und die pT≤1-Responder von 8,4 Mut/Mb. Mit entsprechend 20,0 Mut/Mb versus 6,7 Mut/Mb war der Unterschied zwischen Respondern und Non-Respondern bei Patienten mit nicht prädominantem VH noch ausgeprägter. Vergleichbare Ergebnisse resultierten für CPS (Abb.). Die mittlere TMB für Patienten mit vorherrschender VH (CSS und LEL) war 11,3 Mut/Mb gegenüber 8,6 Mut/Mb in den nicht dominanten VH-Fällen. Für den CPS waren es entsprechend 49% bzw. 14%.
Necchi A, Raggi D, Gallina A, et al. 2020. Updated results of PURE-01 with preliminary activity of neoadjuvant pembrolizumab in patients with muscle-invasive bladder carcinoma with variant histologies. Eur Urol https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.10.026 [E-pub ahead of print]. |
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