Metastasiertes Urothelkarzinom

Bedeutung von PD-L1 bei metastasiertem Urothelkarzinom, das mit Immuncheckpoint-Inhibitoren behandelt wurde

  Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) haben das therapeutische Szenario der Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms (mUC) auf eine breitere Basis gestellt. Die Assoziation des programmed death ligand 1 (PD-L1) mit Ansprechen und Überleben bei mit ICI-behandelten Patienten wird noch kontrovers beurteilt. Aktuell wurde der Zusammenhang zwischen PD-L1 und der Gesamtansprechrate sowie dem Gesamtüberleben bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom, die mit Immuncheckpoint-Inhibitoren behandelt wurden, analysiert.

Inkludiert waren randomisierte und nicht ranomisierte klinische Studien mit mUC-Patienten, die Immuncheckpoint-Inhibitoren erhielten, für die Daten zum Gesamtüberleben (OS), progressionsfreien Überleben (PFS) oder zur Gesamtansprechrate (ORR) verfügbar waren: getrennt nach Patienten mit PD-L1-positiven und PD-L1-negativen Tumoren.

Primärergebnisse waren die Odds Ratios (OR) für ORR und die Hazard Ratios (HR) für OS von Patienten mit PD-L1-positiven- vs. Patienten mit PD-L1-negativen-Tumoren. Sekundärergebnisse waren aus nur randomisierten klinischen Studien ermittelte PFS-HR von Patienten mit PD-L1-positiven- bzw. PD-L1-negativen-Tumoren sowie das OS-HR zwischen ICI-Armen und Nicht-ICI-Armen.

Merkmale der klinischen Studien

Für die Analyse wurden insgesamt 14 Studien ausgewählt: 7 Studien der Phase 1 oder 2 und 7 randomisierte Studien der Phase 3. In 5 Studien wurden Immuncheckpoint-Inhibitoren vorbehandelten Patienten verabreicht. In 8 Studien wurden Immuncheckpoint-Inhibitoren als Erstlinienbehandlung verwendet und in einem Fall wurde Avelumab als Erhaltungstherapie verabreicht. Insgesamt 8 Studien verwendeten die Anti-PD1-Wirkstoffe Nivolumab oder Pembrolizumab. In 6 Studien wurden PD-L1-Inhibitoren verabreicht (Avelumab, Atezolizumab oder Durvalumab). In 2 Studien wurden die Anti-CTLA4-Wirkstoffe Ipilimumab und Tremelimumab zu Nivolumab (Zweitlinie) bzw. Durvalumab (Erstlinie) hinzugefügt; in der Erstlinie wurden Atezolizumab, Nivolumab und Pembrolizumab in 3 Studien mit Chemotherapie kombiniert; und in einer Studie wurde Pembrolizumab mit Enfortumab Vedotin kombiniert.

 

ORR-Vergleich: PD-L1–positive vs. PD-L1–negative Tumoren

Daten zum ORR bei Patienten mit PD-L1-positiv- vs. PD-L1-negativ-Tumor entstammten 10 Studien. Von 3.068 behandelten Patienten, hatten 1.590 einen PD-L1-positiven und 1.125 einen PD-L1-negativen-Tumor. Die ORR betrug 13,8% bis 78,6% bei Patienten mit PD-L1-positiven-Tumoren und 5,1% bis 63,2% bei Patienten mit PD-L1-negativen-Tumoren. Es bestand eine Assoziation zwischen dem PD-L1-Status und der ORR zugunsten von Patienten mit einem PD-L1-positiven-Tumor (OR, 1,94, p <0,001; Abb. 1). Die Studien wiesen geringe Heterogenität auf.

OS-Vergleich: PD-L1–positive vs. PD-L1–negative Tumore

Die Daten zum OS entstammten 12 Studien mit 4.909 Patienten, von denen 2.267 einen PD-L1-positiv- und 1.888 einen PD-L1-negativ-Tumor hatten. Das mediane OS lag bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren zwischen 8,4 und 24,1 Monaten und bei Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren zwischen 6,0 und 19,1 Monaten. Das gebündelte HR ergab eine signifikante Reduktion des Sterberisikos für Patienten mit PD-L1-positiven-Tumoren im Vergleich zu denen mit PD-L1-negativen-Tumoren (HR, 0,71; p=0,003) und des Progressionsrisikos (HR 0,55; 95 % KI 0,44–0,69; p < 0,001, Abb. 1), wenn ICIs verabreicht wurden. PD-L1 ist wahrscheinlich kein prädiktiver Biomarker für die ICI-Reaktion. Unter den Studien bestand eine moderate Heterogenität (I²=61%; p <0,001).

PFS-Vergleich: PD-L1–positive vs. PD-L1–negative Tumore

In 6 Studien war das PFS für insgesamt 1.638 Patienten (884 mit PD-L1-positiven-Tumoren und 754 mit PD-L1-negativen-Tumoren) verfügbar. Im Vergleich zu Patienten mit PD-L1-negatviven-Tumoren, hatten jene mit PD-L1-positiven-Tumoren eine längere PFS (HR, 0,55; p <0,001) (Abb. 1). Es bestand keine Heterogenität.

Subgruppenanalysen

Bezüglich des ICI-Wirkmechanismus (ORR für Anti-PD1 vs. Anti–PD-L1: OR, 1,83; p=0,69; OS für Anti-PD1 vs. Anti–PD-L1: OR, 0,68; p=0,92), der Therapielinie (ORR für Erst- vs. Zweit- vs. Erhaltungstherapie: OR, 1,83; p=0,73; OS für Erst- vs. Zweit- vs. Erhaltungstherapie: 0,68; p=0,07 für OS) oder Einzelsubstanzen vs. Kombinationen (ORR: OR, 1,94; p=0,08; OS: OR, 0,69; p=0,29) wurden keine Unterschiede festgestellt.

Assoziation von PD-L1 mit OS zwischen ICI und Nicht-ICI beim mUC

In sechs Studien wurde die ICI-Therapie mit unterschiedlichen Behandlungen im Kontrollarm (Chemotherapie oder Best Supportive Care) verglichen. Es ergaben sich keine Unterschiede in der PD-L1–positiven versus PD-L1–negative Subgruppe (HR, 0,79; p=0,93 hinsichtlich des Überlebens mit ICI im Vergleich zu anderen Behandlungen; Abb. 2).

❏ Der systematische Review mit Metaanalyse veranschaulicht, dass die PD-L1-Expression bei Patienten mit mUC, die mit Immuncheckpoint-Inhibitoren behandelt werden, mit verbesserten ORR, OS und PFS assoziiert ist. ❏ Die Ergebnisse sind für ICI bei der Verwendung als Erstlinien- und auch Zweitlinienbehandlung gleichwohl signifikant. ❏ PD-L1 ist wahrscheinlich kein prädiktiver Biomarker für die ICI-Reaktion. Die Entwicklung prädiktiver Biomarker ist jedoch notwendig, um Patienten auszuwählen, die am wahrscheinlichsten von ICIs profitieren, und um toxische Wirkungen und finanzielle Belastungen durch diese Wirkstoffe zu vermeiden.

Maiorano BA, Di Maio M, Cerbone L, et al. 2024. Significance of PD-L1 in metastatic urothelial carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors. A systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 7:e241215.