Klarzelliges Nierenzellkarzinom

Eignung tumorinfiltrierender Leukozyten und der Immuncheckpoint-Moleküle PD1 and PDL1 als prognostische und prädiktive Biomarker


  Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) sind heute zugelassene Immuntherapeutika für Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (ccRCC). Allerdings haben nicht alle Patienten einen Nutzen von dieser Immuntherapie. Die Ursache hierfür ist im Wesentlichen bei den Immunzellen und deren Expression von Immuncheckpoint-Molekülen in der Tumormikroumgebung (TME) zu suchen. Diese haben für ccRCC-Patienten nicht erst seit Einführung der ICI-Therapie erheblichen Einfluss auf Therapieansprechen und Prognose.

  In diesem Zusammenhang wurde beim ccRCC eine umfassende Analyse des TME hinsichtlich prognostischer und prädiktiver Eigenschaften unternommen.

  Anhand der Gewebe-Microarray-Technik und mit digitaler Bildanalyse wurden in RCC-Tumorproben tumorinfiltrierende mononukleäre Immunzellen (TIMCs) immunhistochemisch analysiert. Die Patienten mit primärem ccRCC waren zwischen 1987 und 2005 an der urologischen Universitätsklinik Heidelberg behandelt worden. In allen Fällen standen klinische Follow-up-Daten zur Verfügung. Bei einem weiteren kleinen Patientenkollektiv waren Angaben zum Ansprechen auf ICI-Blockade verfügbar.

 
Klinische Patienten-Charakteristika und Immunhistochemie
Tumorgewebe von insgesamt 756 Patienten konnte auf CD3+ T-Zellen, CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs), regulatorische T-Zellen (Tregs), B-Zellen, Plasmazellen, Makrophagen, Granulozyten sowie auf die Immuncheckpoint-Moleküle programmed cell death receptor 1 (PD-1) und seinen Liganden PD-L1 analysiert werden. Das mittlere Follow-up betrug 7,4 Jahre. Im RCC-Tumorgewebe konnten alle untersuchten Biomarker nachgewiesen wer Die Häufigkeit der TIMC und die Dichte PD1- oder PD-L1-positiver Zellen variierte in den verschiedenen Gewebeproben beträchtlich.
 
Abb.: Kaplan-Meier-Analyse der Abhängigkeit des krebsspezifischen Überlebens
bei ccRCC-Patienten von der PD-L1-Expression auf Tumorzellen gesondert nach
dem Vorliegen von Fernmetastasen (M0 vs. M1).
 
Für die Korrelation der TIMC- wie auch der PD-1- und PD-L1-Positivität mit klinischen Daten wurde jeweils eine dichotomische Gruppierung vorgenommen. Die entsprechenden Cutoff-Werte wurden anhand einer Web Application (Cutoff Finder, http://molpath.charité.de/cutoff) errechnet.

Prognostischer Einfluss der TIMC in ccRCC Patients
In univariater Analyse waren ein niedriger Tumorgrad, fortgeschrittene Tumorgröße Nodalpositivität oder Fernmetastasen wie auch ECOG-Performance-Status >0 sowie eine hohe CTL-, Granulozyten- und TAM-Infiltration signifikant mit ungünstigem CSS assoziiert (jeweils p <0,001).

Dagegen waren eine hohe B-Zell- und CD3+ T-Zell-Infiltration signifikant mit günstigem CSS assoziiert.

Tumorgröße, Fernmetastasen, ECOG-Status >0, und eine hohe CTL-Infiltration blieben auch in multivariater Analyse signifikant mit schlechtem CSS assoziiert. Gleichen galt für die Beziehung zwischen B-Zell-Infiltration und günstigem CSS. Somit waren die CTL- und die B-Zell-Infiltrationsrate unabhängige prognostische Faktoren beim ccRCC. Dagegen fielen Tumorgrad, Nodalpositivität wie auch CD3+ T-Zellen, Granulozyten, TAMs, Tregs oder Plasmazellen in der multivariaten Analyse heraus.

Prognostischer Einfluss der Immuncheckpoint-Moleküle PD-1 und PD-L1 bei ccRCC-Patienten
Das Patientenkollektiv wurde in Tumore mit niedrigem und hohem Anteil PD-1-positiver TIMC und PD-L1-positiven Tumorzellen oder Nicht-Tumorzellen neu gruppiert. 441 Tumore waren entweder PD-L1-negativ oder lagen unterhalb des PD-L1-Cutoffs. 22 Tumore waren PD-L1-positiv. Sie lagen oberhalb des PD-L1-Cutoffs. Eine hohe PD-L1-Expression auf Tumor- und Nicht-Tumorzellen war signifikant mit einem schlechten CSS assoziiert.

Patienten mit synchronen Fernmetastasen hatten bei hoher PD-L1-Expression der Tumorzellen ein signifikant schlechteres CSS als mit einer niedrigen PD-L1-Expression (Abb.). Vergleichbare Abhängigkeiten der CSS von der PD-L1-Expression bestanden auch für Tumorgröße und Tumorgrad.

Prädiktiver Wert der TIMC und PD-1/PD-L1 für ICI-Ansprechen
Das Tumorgewebe von acht adjuvant mit ICI-Blockade behandelte Patienten wurde dahingehend ausgesucht, ob sich aus TIMCs Aussagen über die Behandlung mit ICIs ableiten lassen. Unter der Therapie wurde bei zwei Patienten stabile Krankheit (Responder), bei zwei Patienten eine gemischte Reaktion und bei vier Patienten Progression registriert (Nonresponder). Bei den Respondern wurden signifikant höhere Dichten an intratumoralen T-Zellen, CTLs und PD-1-positiven Immunzellen nachgewiesen als bei Patienten mit uneinheitlichem oder fehlendem Ansprechen.


❏ Die Immunzellen in der Tumormikroumgebung und PD-L1/PD-1 eigneten sich als prognostische und prädiktive Biomarker für Patienten mit ccRCC.

❏ Mit einer umfassenden Analyse der Immunzellen in der Tumormikroumgebung ließe sich ein Immunscore für ccRCC mit Einfluss auf therapeutische Entscheidungen entwickeln.


Stenzel PJ, Schindeldecker M, Tagscherer KE, et al. 2020. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating leukocytes and of immune checkpoint molecules PD1 and PDL1 in clear cell renal cell carcinoma. Transl Oncol 13:336-345.

Juli  2020

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