Metastasiertes klarzelliges Nierenzellkarzinom

Lenvatinib plus Pembrolizumab für Patienten mit Progression nach Behandlung mit PD-1/PD-L1-Immuncheckpoint-Inhibitor


  Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (RCC) können in der Erstlinie standardmäßig entweder dual mit einem anti-CTLA4- und einem Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitor oder mit einem Checkpoint-Inhibitor in Kombination mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor behandelt werden. Damit lassen sich objektive Ansprechraten von 40-60% erreichen – darunter 5-10% Komplettremissionen. Für Patienten, die nach einer Immuntherapie in der ersten Linie in den Progress kommen, gibt es bislang kaum Ergebnisberichte zur Wirksamkeit einer Kombination aus Tyrosinkinase-Inhibitor/Immuntherapie als Zweitlinientherapie.

  Die Kombination Lenvatinib plus Pembrolizumab sollte in maximal tolerierter Dosis bei Patienten mit metastasiertem klarzelligem RCC getestet werden, die nach einer Therapie mit einem PD-1/PD-L1-Inihibitor in den Progress gekommen waren.

  In die Studie wurden 104 Patienten (77% Männer) mit metastasiertem klarzelligem RCC aufgenommen, die zuvor zumindest zwei Dosen einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie erhalten hatten (Abb.1). Die Behandlung mit Lenvatinib 20 mg/Tag und Pembrolizumab 200 mg alle drei Wochen erlaubte toxizitätsbedingte Dosisreduzierungen von Lenvatinib bis zu 4 mg/Tag. Die Dauer der Behandlungen mit Pembrolizumab war auf ca. zwei Jahre mit 35 Injektionen beschränkt. Als primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) nach 24 Wochen gewählt worden.
     
Abb.: Phase-II-Prüfung der Kombination Lenvatinib plus Pembrolizumabmit mit der maximal tolerierten Dosis aus Phase IB bei Patienten mit mRCC
 

 

Studienpopulation
Drei Viertel der Patienten war im Vorfeld nephrektomiert worden. Bei 36% der Patienten sprachen die Merkmale für die Einstufung in eine niedrige Risikokategorie. Ein kombinierter PD-L1-Positivscore ≥1 wurde in 42% der Fälle ermittelt.

Abb.2: Kaplan-Meier-Schätzung der Überlebenswahrscheinlichkeit.
 
Therapieansprechen
Für die Bewertung des Ansprechens konnten 91 Patienten herangezogen werden. Die ORR von Lenvatinib plus Pembrolizumab betrug 51%. Die mediane Ansprechdauer belief sich auf 12 Monate.

Ungeachtet der vorausgegangenen Immuntherapie hatten die meisten Patienten ein gutes objektives Ansprechen. In Woche 24 waren es 51%. Bei nur 5% der Patienten konnte lediglich Progression festgestellt werden. Ein Schrumpfen des Tumors ließ sich bei fast allen Patienten nachweisen.

Überlebensdaten
Für das progressionsfreie Überleben wurden 11,7 Monate ermittelt. Nach 12 Behandlungsmonaten waren 45% der Patienten ohne Progression. Das Gesamtüberleben betrug nach 12 Monaten 77% (Abb. 2).

Toxizität
Als häufigste behandlungsbezogene Nebenwirkungen traten Fatigue (49%), Diarrhö (44%), Proteinurie (37%), Hypertonie (31%), Übelkeit (31%), Dysphonie (29%), Stomatitis (29%) und Arthralgie (27%) auf. Es kam infolge von gastrointestinaler Blutung zu einem behandlungsbedingten Todesfall. Bei 43% der Patienten musste eine Dosisreduktion vorgenommen werden, und 12% der Patienten beendeten die Therapie aufgrund von Toxizität.



❏ Die vorgestellten erfreulichen Ergebnisse zu Lenvatinib plus Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem RCC, die nach einer Immuntherapie in den Progress gekommen sind, bergen eine vielversprechende Option für die Zweitlinienbehandlung.

❏ Die erfolgreichen Daten empfehlen die Kombination Levatinib-Pembrolizumab für Studien ihres Erstlinieneinsatzes auf Phase-III-Ebene.


Chung-Han Lee, et al. 2020. Phase II trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) for disease progression after PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitor (ICI) in metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC). J Clin Oncol abstr. 5008.


Juli  2020

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