Nierenzellkarzinom:
Expression von PD-1 und CTLA-4 als prognostische Marker |
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Nicht erst seit Immun-Checkpoint-Moleküle als therapeutische Ziele in der Immunonkologie zu innovativen
Behandlungsstrategien geführt haben, ist ihre Expression auf Tumorzellen und tumorinfiltrierenden mononukleären Zellen (TIMC)
als prognostische und prädiktive Biomarker ins Blickfeld gerückt.
Im Vordergrund stand überwiegend die in der Tumormikroumgebung durch PD-1/PD-L1-Interaktion herunterregulierte T-Zell-Aktivität.
Beim NZK steht die Expression PD-L1 auf Tumorzellen mit höheren Tumorstadien, einem verminderten Ansprechen auf
Tyrosin-Kinase-Inhibition und ungünstiger Prognose in Verbindung. Eine Charakterisierung des zytotoxischen
T-Lymphozyten-assoziierten Proteins (CTLA-4) als prognostischer Marker beim NZK wurde bislang noch nicht beschrieben.
In einem Kollektiv nicht mit Immun-Checkpoint-Inhibition behandelter NZK-Patienten sollte der prognostische
Wert von Immun-Checkpoint-Molekülen anhand ihrer Expression in den archivierten Tumorproben ermittelt werden.
Die Expression von PD-1, PD-L1, CD3 und CTLA-4 wurde mittels Immunhistochemie auf 3 µm-Schnitten
von mit Formalin fixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebemicroarray-Blöcken bestimmt.
Ihre Beurteilung erfolgte semiquantitativ anhand des immunreaktiven Scores (IRS).
Ein IRS von 0 galt als negativ und ein IRS >0 als positiv. Auf TIMC wurde die PD1-Färbung analysiert,
während die PD-L1-Färbung auf Tumorzellen und auf TIMC separat bestimmt wurde.
 Patienten-Charakteristika: 342 Tumorproben wurden analysiert – davon 64,6% von männlichen Patienten. Ihr medianes Alter bei der Operation betrug 66 Jahre (23–92 Jahre). Bei der Diagnosestellung lag in 10,8% der Fälle eine metastatische Krankheit vor, und innerhalb eines medianen Follow-up von 38 Monaten entwickelten sich bei 12,6% der Patienten Metastasen. Histopathologien und Expression der immunologischen Marker: Die histopathologische Beurteilung ergab 78,9% klarzellige, 12,0% papilläre, 7,0% chromophobe und 2% andere histopathologische NZK-Subtypen.
Überlebensanalysen: Für Patienten deren TIMC PD-1-negativ waren, ergab die Überlebensanalyse gegenüber PD-1-positiven Patienten ein signifikant verlängertes OS (109,7 vs. 55,8 Monate; p = 0,002). Beim krebsspezifischen Überleben (CSS) zeigte sich der entsprechende Trend (142,1 vs. 84,5 Monate; p = 0,072). Die CTLA-4-Expression auf TIMC war signifikant mit verkürztem OS und CSS assoziiert (84,1 vs. 107,76 Monate; p = 0,013) bzw. (125,5 vs. 140,6 Monate; p = 0,019). Insbesondere innerhalb des ersten Jahres nach einer Resektion schnitten CTLA-4-positive Patienten schlechter ab. In einer kleinen Subgruppe mit sowohl PD-1- als auch CTLA-4-Expression auf TIMC sind die OS-Erwartung (29,8 vs. 108,8 Monate; p < 0,001) (Abb.) und die CSS-Erwartung (39,3 vs. 142,4 Monate; p < 0,001) deutlich reduziert. Bei gesonderter Analyse der Patienten mit klarzelliger Histologie resultierten vergleichbare Ergebnisse hinsichtlich des prognostischen Werts der PD-1- und CTLA-4-Expression.
Im Gesamtkollektiv blieb die CTLA-4-Expression auf TIMC auch nach Adjustierungen für Alter, Geschlecht,
Tumorgrad, Tumorstadium und ECOG Performance-Status in Analysen des OS und des CSS
unabhängig prognostisch signifikant. Gleiches galt für Analysen der
Subgruppen mit klarzelligem NZK und mit primär nicht-metastasiertem NZK.
In multivariater Cox Regressionsanalyse ist die PD-1-Expression auf TIMC alleine und in Kombination
mit der CTLA-4-Expression auf TIMC kein unabhängiger prognostischer Faktor.
Kahlmeyer A, Stöhr CG, Hartmann A, et al. 2019. Expression of PD-1 and CTLA-4 are negative prognostic markers in renal cell carcinoma. J Clin Med 8:743. |
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