Ein neues Grading-System prognostiziert schlechtere Ergebnisse im Stadium pT1

Hintergrund
Ziel dieser Studie war die Entwicklung eines prognostisch relevanten Bewertungssystems für nicht-muskelinvasiven Blasenkrebs im Stadium pT1 (NMIBC), unter Berücksichtigung von Tumor-Budding, Wachstums- und Invasionsmuster, da der prognostische Wert des WHO-Grading-Systems für diese Patientengruppe begrenzt ist.
Gewebeproben und klinische Daten stammten von Patienten mit pT1-NMIBC, die sich der transurethralen Resektion des Blasentumors unterzogen hatten. Tumor-Budding, Wachstums- und Invasionsmuster wurden ausgewertet und in zwei Grad-Gruppen (GGs) kategorisiert.

Patientenkohorte
Die retrospektiven Daten stammten von Patienten (n=141) mit histopathologisch nachgewiesenem NMIBC im Anfangsstadium pT1, die sich zwischen 2007 und 2015 einer transurethralen Resektion eines Blasentumors (TURBT) unterzogen haben. Alle Patienten erhielten eine erneute Resektion oder eine radikalen Zystektomie (RC). Patienten mit Urothelkarzinom der oberen Harnwege wurden ausgeschlossen. Die Patienten wurden gemäß den aktuellen EAU-Richtlinien und nach Ermessen der Ärzte behandelt.

Von den 141 Patienten mit diagnostiziertem pT1-NMIBC sind 113 (80,1 %) verblieben, die in die Studie aufgenommen wurden. Das Durchschnittsalter betrug 71 (63–79) Jahre, wobei 83,2% männlich waren. Bei 43 Patienten kam es zu einem Rückfall, bei 19 Patienten (16,8%) entwickelte sich ein MIBC und 32 Patienten verstarben während der Studie (12,4% krebsspezifisch). Die mittlere Nachbeobachtungszeit (Interquartilbereich) der überlebenden Patienten betrug 66 (39–104) Monate. 26 Patienten unterzogen sich einer radikalen Zystektomie (RC), 73 Patienten erhielten BCG, 15 Patienten erhielten Mitomycin C und 11 Patienten unterzogen sich weder einer RC noch einer Instillationstherapie.

Histopathologische Parameter und EAU-Risikogruppen
Bei 50 Patienten war ein begleitendes CIS nachweisbar, bei 71 multifokale Tumoren, bei 59 Tumoren mit einem Durchmesser von ≥ 30mm, bei 109 Patienten hoch gradige Tumoren nach WHO 2004/2016 und bei 91 waren es Grad-3-Tumoren nach WHO 1973. Laut dem Risikomodell EAU NMIBC 2021 gehörten 57 Patienten zum Hochrisiko und 56 zum sehr hohen Risiko. Bei der RC wurde bei 15 Patienten das günstige GG und bei 11 Patienten das ungünstige GG festgestellt. Ein Upstaging war bei 7/11 Patienten innerhalb des ungünstigen GG und bei 4/15 Patienten innerhalb des günstigen GG offensichtlich. Die Unterschiede waren nicht statistisch signifikant (p=0,109).

Tumor-Budding, sTILs, Wachstum und Invasionsmuster
Bei 68 Patienten schlossen die Tumormerkmale eine mediane Anzahl Tumorbuds 1, bei 11 Patienten ein diskontinuierliches Invasionsmuster und bei 27 Patienten ein diskontinuierliches Wachstumsmuster ein. Die stromalen tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) wurden in Tertile eingestuft: TIL1 (<15%), TIL2 (15 bis <25%) und TIL3 (25%) mit 26,5% (n=0), 31,9% (n=36) bzw. 41,6% der Patienten (n=47).

Mit verkürztem rezidivfreiem, progressionsfreiem und krebsspezifischem Überleben (RFS, PFS, CSS) assoziierte Faktoren
Multifokales Tumorwachstum war mit kürzerem RFS (p=0,004) und PFS (p=0,023) assoziiert. Eine mediane Anzahl Buds 1 (p1), ein unterbrochenes Invasionsmuster (p2) und ein diskontinuierliches Wachstumsmuster (p3) standen mit einem kürzeren RFS im Zusammenhang (p1=0,002, p2 <0,001, p3 <0,001) und CSS (p1 <0,019, p2 <0,010, p3=0,003). Auch ein unterbrochenes Invasionsmuster (p1) und ein diskontinuierliches Wachstumsmuster (p2) waren mit einem kürzerem PFS assoziiert (p1=0,005, p2=0,002).

Schaffung eines zweistufigen GG-Systems
Das Grading-System ist auf Tumor Budding, Wachstumsmuster und Invasionsmuster begründet, die jeweils mit 1 Punkt gewichtet werden. Ein Score 2 erwies sich als statistisch signifikant und wurde als Cutoff eingesetzt. Es resultierten günstige (0–1 Punkt) und ungünstige (2–3 Punkte) GG. Der ungünstige GG ist ein unabhängiger Prädiktor des RFS und OS. Die ungünstige GG umfasste 28 Patienten (24,7%) und prädizierte unabhängig von den EAU-Risikogruppen ungünstige RFS, PFS, CSS und OS. In der ungünstigen GG waren Tumorrezidiv (64,3% vs. 29,4%; p=0,001), Progression zum MIBC (35,7% vs. 10,6%; p=0,002), krebsspezifischer Tod (28,6% vs. 7,1%; p=0,003) und OS (42,9% vs. 23,5%; p=0,049) signifikant erhöht; entsprechend einem höheren Rezidivrisiko (p <0,001), gemäß dem Risiko für Progression zum MIBC (p=0,001), krebsspezifischem Tod (p=0,001) und verkürztem OS (p=0,015) (Abb. 1). Mit multivariabler Cox-Regression ließen sich ein ungünstiges GG-Quotenverhältnis [OR] 2,577, p=0,004) und multifokales Tumorwachstum (OR 2,308, p=0,042) als RFS-Prärediktoren identifizieren. Eine ungünstige GG (OR 2,120, p=0,046), Alter 70 Jahre (OR 3,096, p=0,002) und Instillationstherapie (OR 0,328, p=0,003) wurden als Prädiktoren für OS identifiziert.

Die EAU-Risikogruppen hatten keine Auswirkung auf das RFS (p=0,126), PFS (p=0,497), CSS (p=0,966) oder OS (p=0,744). Die Verkürzungen des RFS (p <0,001), des PFS (p=0,007) und des CSS (p=0,013) blieben in der ungünstigen GG-Risikogruppe über alle EAU-Risikogruppen hinweg Bestand (Abb. 2). Für Patienten mit BCG Instillationen (n=73) ergab eine ungünstige GG ein auf einen nicht BCG-responsiven Tumor hinweisendes kürzeres RFS (p=0,006).

Abb. 1 (links): Rezidivfreies Überleben entsprechend der spezifischen Grad-Gruppe (GG). Abb. 2 (rechts): Rezidivfreies Überleben nach GG vs. EAU hohes Risiko (HR) bzw. sehr hohes Risiko (VHR).

Ergebnisse
Das Morphologie-basiertes Bewertungssystem für NMIBC im Stadium pT1 korreliert mit der Aggressivität der Krankheit und den onkologischen Ergebnissen. Es identifiziert Patienten mit dem höchsten Risiko im Stadium pT1 NMIBC, die intensiver nachbeobachtet werden oder sofort eine radikale Zystektomie erhalten sollten. Die Bewertung umfasst objektive Variablen, die auf Hämatoxylin- und Eosin-Objektträgern und durch Immunhistochemie beurteilt werden können und ermöglicht einen kostengünstigen Ansatz, der einfach im Alltag anwendbar ist.

❏ Das vorgestellte Morphologie-basiertes Grading-System für pT1-NMIBC korreliert mit Aggressivität und onkologischen Ergebnissen der Patienten. ❏ Damit lässt sich pT1-NMIBC-Patienten mit höchstem Risiko identifizieren, die enger überwacht werden oder sofort eine radikale Zystektomie erhalten sollten. ❏ Das Grading bezieht objektive Variable ein, die auf Hämatoxylin-Eosin-gefärbten Objektträgern und Immunhistochemie zugänglich sind. Damit besteht eine günstige, im Praxisalltag leicht durchführbare Methode.

Haas M, Engelmann SU, Mayr R, et al. 2024. A novel grading approach predicts worse outcomes in stage pT1 non-muscle-invasive bladder cancer. BJU Int 2024; 134: 249–257.