Klarzelliges Nierenzellkarzinom

Vergleich des Gesamtüberlebens bei Behandlung mit adjuvantem Pembrolizumab vs. Placebo

  In einer randomisierten, doppelblinden Multicenterstudie der Phase 3 (KEYNOTE-564) war bei Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (NZK) bei erhöhtem Rezidivrisiko nach Nephrektomie mit adjuvantem Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo ein verbessertes krankheitsfreies Überleben (DFS) nachgewiesen worden. Nach einem medianen Follow-up von ~57 Monaten wurden auf dem ASCO GU 2024 Ergebnisse einer vorgegebenen Interimsanalyse berichtet.

  In die Studie waren Patienten mit histologisch bestätigtem klarzelligem NZK mit oder ohne sarkomatoide Komponente aufgenommen wurden. Hierfür waren sie nicht bereits systemisch behandelt worden. Nach Nephrektomie und/oder Metastasektomie 12 Wochen vor der Randomisierung bestand ein erhöhtes Rezidivrisiko. Ihr ECOG PS betrug 0 oder 1. Die Patienten waren in einen Behandlungsarm mit adjuvantem Pembrolizumab und einen Kontrollarm mit Placebo randomisiert worden. Das vom Prüfarzt bewertete krankheitsfreie Überleben (DFS) war primärer Endpunkt. Hauptsächlicher sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Hinzu kam die Beurteilung der Sicherheit.

 

Abb.1: Gesamtüberleben der Intention-to-Treat-Population. Die Vorgabe des hauptsächlichen sekundären Endpunkts mit 75% für die abschließende Analyse erforderlichen Ereignisse ist damit erfüllt. Zukünftigen weiteren Analysen des OS kommt allenfalls eine deskriptive Rolle zu.

Abb.2: Aktualisiertes, vom behandelnden Arzt ermitteltes krankheitsfreies Überleben (DFS) in der Intention-to-Treat-Population. Der ermittelte DFS-Benefit bei Behandlung mit Pembrolizumab vs. Placebo stimmt mit dem bei vorweg erfolgten Interimsanalysen überein.

Überlebensergebnisse
Von insgesamt 994 rekrutierten Patienten waren 496 in den Pembrolizumab-Arm und 498 in den Placeboarm randomisiert worden. Die mediane Dauer bis zum Daten-Cutoff war auf 57,2 Monate (47,9-74,5) angewachsen. Es resultierte ein signifikant verlängertes OS mit Pembrolizumab vs. Placebo (die Mediane waren nicht erreicht, HR, 0,62, p=0,0024, Abb. 1). In die OS-Analyse gingen 55 OS-Ereignisse im Pembrolizumab-Arm und 86 im Placeboarm ein. The ermittelte OS-Rate nach 48 Monaten betrug 91,2% mit Pembrolizumab und 86,0% mit Placebo.

Ein OS-Benefit ergab sich über alle wesentlichen Subgruppen. Zu diesen gehörten Patienten mit M0-Tumor (HR, 0,63) oder M1 ohne Nachweis einer Krankheit (HR, 0,51), mit kombiniertem Positivscore (CPS) für PD-L1 <1 (HR, 0,65) oder CPS 1 (HR, 0,62) und mit oder ohne sarkomatoider Komponente (HR, 0,69 bzw. 0,57). Der mit Pembrolizumab vs. Placebo erzielte DFS-Benefit (Abb. 2) entsprach dem bei vorherigen Interimsanalysen (HR, 0,72).

Sicherheit
Bei der aktualisierten Analyse traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Unerwünschte Ereignisse jeden Grades betrafen 470 Fälle im Behandlungsarm versus 453 Fälle im Kontrollarm. Davon waren 156 bzw. 88 Ereignisse vom Grad 3–5, von denen 103 bzw. 11 zum Therapieabbruch geführt haben. Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse wurden 178 mit Pembrolizumab und 36 mit Placebo registriert; davon 46 bzw. 3 vom Grad 3/4. Keines führte zum Tod.

❏ Nach einem medianen Follow-up von ~57 Monaten wurde bei NZK-Patienten mit erhöhtem post­operativem Rezidivrisiko mit adjuvantem Pembrolizumab eine klinisch bedeutsame Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber Placebo. ❏ Auf Phase-3-Ebene konnte beim NZK zum ersten Mal ein verlängertes Überleben mit einer adjuvanten Therapie nachgewiesen werden. ❏ Damit empfiehlt sich adjuvantes Pembrolizumab wiederholt als Standardtherapie.

Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. 2024. Overall survival results from the phase 3 KEYNOTE-564 study of adjuvant pembrolizumab versus placebo for the treatment of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). J Clin Oncol 42 (4_suppl):LBA359.