Muskelinvasives und lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom

Adjuvante Therapie: Pembrolizumab versus bloße Überwachung

  Die Standardbehandlung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms (MIUC) ist die radikale Zystektomie mit oder ohne einer Cisplatin-basierten neoadjuvanten Chemotherapie. Das sich daraus ergebende hohe Rezidivrisiko bedingt adjuvante Maßnahmen. Hierzu wird von der Alliance for Clinical Trials in Oncology die Phase-III-Studie AMBASSADOR (A031501) zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit lokalisiertem MIUC und lokal fortgeschrittenem UC durchgeführt. Aktuell wurde von der Alliance Ambassador Studie zur Abwägung von Pembrolizumab versus bloße Überwachung eine zweite Interimsanalyse auf dem ASCO GU 2024 präsentiert.

  In der randomisierten Open-label-Studie der Phase 3 (AMBASSADOR (A031501)/KEYNOTE-123) wird Pembrolizumab versus Überwachung zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit lokalisiertem MIUC und lokal fortgeschrittenem resezierbarem UC bewertet. Als duale primäre Endpunkte wurden das Gesamtüberleben (OS) und das krankheitsfreie Überleben (DFS) gewählt. Ist einer von diesen Endpunkten erfüllt, wird die Studie als „positiv“ erachtet. Hauptsächliche sekundäre Endpunkte umfassen das OS und das DFS bei PD-L1-positiven und -negativen Patienten sowie die Sicherheit.

Abb.: Kaplan-Meier-Schätzung des krankheitsfreien Überlebens mit Pembrolizumab bzw. Überwachung als adjuvante Therapie nach Radikaloperation von PD-L1-positiven Patienten.

Abb.: Kurven des krankheitsfreien Überlebens mit Pembrolizumab bzw. Überwachung als adjuvante Therapie nach Radikaloperation von PD-L1-negativen Patienten.

 

Überlebensergebnisse
Bei der vorgegebenen Interimsanalyse kam es nach der Operation bei Patienten mit Pembrolizumab versus Überwachung zu einer signifikanten und klinisch bedeutungsvollen Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens. Nach einem medianen Follow-up von 22,3 Monaten war das DSF bzw. der Tod im Pembrolizumab-Arm um 31% (Hazard Ratio [HR]=0,69, p=0,0013) gegenüber den Patienten im Überwachungs-Arm reduziert. Damit war einer der beiden primären Endpunkte erreicht und die Studie somit positiv. Für Pembrolizumab ergab sich ein DFS von 29,0 Monaten versus 14,0 Monate bei Überwachung. Diese Ergebnisse für das DFS waren nicht vom PD-L1-Expressionsstatus der Patienten abhängig (Abb. A, B).

Das OS, der zweite primäre Endpunkt, hatte zum Zeitpunkt der Interimsanalyse noch keine statistische Signifikanz erreicht und sollte bis zur Reifung der Daten weiterverfolgt werden. Nach einem medianen Follow-up von 36,9 Monaten betrug das mediane OS 50,9 Monate mit Pembrolizumab vs. 55,8 Monate bei Überwachung.

Sicherheit
Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab stimmte in der aktuellen Studie mit dem anderer veröffentlichter Studien überein. Keine neuen Sicherheitssignale waren erkennbar. Unerwünschte Ereignisse der Grade 3 ereigneten sich bei 48,4% der Patienten im Pembrolizumab-Arm vs. 31,8% im Überwachungs-Arm.

❏ Bei Patienten mit Hochrisiko MIUC wurde nach radikaler Operation mit adjuvantem Pembrolizumab gegenüber alleiniger Überwachungsstrategie eine signifikante, klinisch bedeutsame Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens erreicht. ❏ Ein nach dem kombinierten Positivscore positiver PD-L1-Status stand mit einer besseren Prognose im Zusammenhang, ohne jedoch prädiktiv für den Behandlungserfolg zu sein. ❏ Die Eignung von Patienten für die Behandlung sollte sich nicht nach dem PD-L1-Status richten. ❏ Pembrolizumab war verträglich ohne neue Sicherheitssignale.

Apolo AB, Ballman kV, Sonpavde G, et al. 2024. AMBASSADOR Alliance A031501: Phase III randomized adjuvant study of pembrolizumab in muscle-invasive and locally advanced urothelial carcinoma versus observation. J Clin Oncol 42 (4_suppl):LBA531.