Die intravesikale Instillation von Bacillus Calmette-Guérin (BCG) gilt bei nicht-muskelinvasivem
Blasenkrebs (NMIBC) seit langer Zeit als Standardbehandlung. Ihre therapeutische Wirksamkeit
ist untrennbar mit einer Reihe immunologischer Komponenten verknüpft. Hierzu gehört das lokale
Gleichgewicht zwischen T-Lymphozyten und myeloiden Suppressorzellen, wobei Patienten, bei denen
erstere überwiegen, besser auf die BCG-Therapie ansprechen. Andererseits können die T-Zellen
selbst Subpopulationen von immunsuppressiven Zellen enthalten. Im Urin umfasst die Identifizierung
infiltrierter T-Zellen sowohl herkömmliche regulatorische T-Zellen als auch eine neu beschriebene Untergruppe
regulatorischer T-Zellen, die den Immunmarker PD-L1 exprimieren (PD-L1+Tregs).
Während hohe Spiegel normaler Tregs bei NMIBC-Patienten als mit BCG-Versagen im Zusammenhang stehend
beschrieben wurden, sind PD-L1 exprimierende Tregs diesbezüglich zuvor nicht untersucht worden.
In einer prospektiven Untersuchung wurde die mutmaßliche Rolle herkömmlicher Tregs und PD-L1+-Tregs
bei 17 mit BCG behandelten Blasenkrebs-Patienten ausgelotet.
Mittels Durchflusszytometrie wurde bei Patienten mit einem Urothelkarzinom der Blase unter einer
BCG-Therapie und bei gesunden Probanden der Anteil normaler Tregs
in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) bestimmt. Bestimmungen der regulatorischen T-Zellen
erfolgten in Urinproben mehr als eine Stunde vor und ca. vier Stunden nach der BCG-Instillation.
Bei jeder der sechs BCG-Behandlungen wurden vor und nach der Instillation Urinproben gesammelt.
Bei ausreichender Ausbeute an urinären Zellen folgte die Durchflusszytometrie.
PD-L1+-Tregs ließen sich im Blut der Probanden
und der Blasenkrebs-Patienten nicht eindeutig nachweisen. Dagegen traten sie bei Patienten während
der BCG-Behandlung im Urin in hohem, allerdings variierendem Umfang auf. Anders
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Abb.:
Kaplan-Meier-Plot des rezidivfreien Über-
lebens bei Patienten mit hohem versus niedrigem
IS-Score.
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als normale Tregs waren PD-L1+-Tregs in Urinproben nach der BCG-Therapie
höher als in Proben vor der BCG-Instillation.
Während der BCG-Therapie machten herkömmliche Tregs und PD-L1+-Tregs einen beträchtlichen
Anteil der im Urin vorhandenen T-Lymphozyten aus. Das führte zu der Frage, ob sich die Dichte dieser
immunregulatorischen Zellen bei Patienten mit früherem oder späterem Tumorrezidiv nach der BCG-Behandlung
unterscheidet. Um das festzustellen, wurde die Dauer des rezidivfreien Überlebens nach der BCG-Behandlung
während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten prospektiv verfolgt. Dabei zeigte sich
allerdings, dass weder der Spiegel an normalen Tregs
noch der Spiegel der PD-L1+-Tregs signifikanten prognostischen Wert hatte.
Daher wurde ein “urinärer immunosuppressiver (IS)-Score” aus normierten Werten beider Untergruppen berechnet.
Bei Patienten mit pTa- oder pT1-Tumoren wurden vergleichbare IS-Scores ermittelt.
Ein hoher IS-Score war mit signifikant verkürztem rezidivfreiem Überleben assoziiert (median 3,5 Monate,
bei Patienten mit niedrigem IS-Score noch nicht erreicht; Abb.)
Die während einer BCG-Therapie rekrutierten T-Lymphozyten beinhalten eine erhebliche Fraktion
regulatorischer T-Zellen als nicht-klassische Quelle von PD-L1. Das bekräftigt Bestrebungen,
BCG mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren
als zukunftsträchtige Behandlungsstrategie bei nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs zu kombinieren.
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Chevalier MF, Schneider AK, Cesson V, et al. 2018.
Conventional and PD-L1-expressing regulatory T cells are enriched during BCG therapy and may
limit its efficacy. Eur Urol 74:540-544.
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