Fortgeschrittene Urogenitaltumore
Zielgerichtete Therapieansätze mit Apalutamid, Niraparib und Erdafitinib

Prof. Jürgen E. Gschwend (München) erinnerte, dass in Europa mehr als 350.000 Männer an einem Prostatakarzinom (PCa) leiden. Davon haben etwa 80.000 ein Hochrisiko-PCa. Apalutamid ist in zwei Indikationen zur Behandlung des fortgeschrittenen PCa zugelassen:
1. für das metastasierte hormonsensitive PCa und
2. für das nicht-metastasierte kastrationsrefraktäre PCa.
Neue Studien vom ASCO untersuchten Apalutamid im Einsatz in früheren Stadien und bei noch lokal begrenztem PCa mit dem Ziel der Heilung:

Die erste Phase-II-Studie (NCT02903368) prüfte Apalutamid/Abirateron/Androgendeprivationstherapie (ADT) mit 120 Teilnehmern zum einen neoadjuvant und zum anderen adjuvant zur radikalen Prostatektomie über sechs Monate. Der Anteil der Hochrisiko-Pca (klinisches Stadium T3 und höher) lag bei 70%. Insgesamt verteilten sich Hochrisiko-Karzinome mit 93% in beiden Gruppen gleich. „Wenn man den PSA Outcome ansieht, ist der PSA Wert innerhalb des ersten Zyklus sehr gut abgefallen und innerhalb der sechs Zyklen im Median auf 0,03 gesunken. Das ist also eine sehr gute biochemische Remission, die hier erreicht wurde, die mit einer einfachen hormon-ablativen Therapie normalerweise nicht in dieser intensiven Form erzielt wird“, sagte Gschwend wörtlich. Eine pathologische komplette Remission erzielten 20% der Patienten (in der Kombination mit Apalutamid 22%) und bei 10% war kein Tumor mehr nachweisbar (mit Apalutamid 13%). „Wir haben ja hier Hochrisiko-Patienten vor uns und wenn man bei diesen Patienten ein Down-Sizing dieser Größenordnung erreicht, dann ist das ist ein sehr beeindruckendes Ergebnis“, sagte Gschwend.

Die zweite Phase-II-Studie (NCT03279250) untersuchte neoadjuvant in Gruppe A Apalutamid plus LHRHa (n=33) oder in der Gruppe B Abirateron plus LHRHa (n=32) bei lokalisiertem Hoch-Risiko-PCa über sechs Monate. Nach radikaler Prostatektomie war bei 16% in Gruppe A kein Tumor mehr nachweisbar und in Gruppe B bei 10%. Außerdem sah man ein Down-Sizing auf ≤T2 bei 41% der Patienten (Gruppe A) und 39% der Patienten in Gruppe B. Der PsA-Abfall in den Nullbereich gelang bei 100% der Patienten. „Mit dieser induktiven Therapie sieht man ein sehr starkes Signal für eine gute Kontrolle durch eine neoadjuvante Behandlung gefolgt von der OP“, kommentierte Gschwend. Phase-III-Studien wie ATLAS und PROTEUS werden Apalutamid (Erleada®) in weiteren erfolgversprechenden Regimen überprüfen.

PARP-Inhibition mit Niraparib ist ein neuer zielgerichteter Therapieansatz beim PCa. In der MAGNITUDE-Studie wurde Niraparib als Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen mCRPC (metastasiert kastrationsrefraktär) in Kombination mit Abirateron untersucht. Die eine Kohorte mit 400 Teilnehmern wies eine Mutation des DNA-Reparaturgens (DRD-positiv) auf, 600 Teilnehmer der Studie hatten diese nicht. Es kann erwartet werden, dass es mögliche synergistische Effekte mit Abirateron gibt und hiervon auch Patienten profitieren, die DRD-negativ sind. Das soll in MAGNITUDE gezeigt werden.

Europa hat weltweit die höchste Inzidenzrate an Urothelkarzinomen (UC). 75% von allen Harnblasenkarzinomen treten bei Männern auf. Das fortgeschrittene UC hat eine ungünstige Prognose: Cirka 25% der Patienten, die radikal zystektomiert werden, haben bereits Lymphknotenmetastasen. Zirka 40% der Patienten haben im Zystektomie-Präparat einen lokal fortgeschrittenen Tumor. Bis zu 50% der Patienten entwickeln nach einer Zystektomie Fernmetastasen. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt unter 15%.

Das FGFR3-Gen spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese des UC. Erdafitinib ist ein oraler pan-FGFR-Inhibitor und erzielte in der einarmigen, offenen Phase-II-Studie BLC2001 nach einer medianen Beobachtungszeit von zwei Jahren eine objektive Ansprechrate von 40%. An der Studie hatten 101 Patienten mit nicht-operablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC teilgenommen, die Veränderungen der FGFR-Gene (2 oder 3) aufwiesen. Die Teilnehmer mussten einen Progress während oder nach mindestens einer platinhaltigen Chemotherapie oder innerhalb von 12 Monaten nach einer (neo)adjuvanten platinhaltigen Chemotherapie erlitten haben bzw. gemäß Protokoll nicht für eine Cisplatin-Therapie geeignet sein. Die Ansprechrate der Chemotherapie-vorbehandelten Patienten betrug 39%. Die Studienteilnehmer hatten ein medianes progressionsfreies Überleben von 5,5 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 11,3 Monaten.

Die THOR-Studie (Phase III) wird die Wirksamkeit von Erdafitinib (Monotherapie) gegenüber Checkpointinihibitoren oder einer Chemotherapie in der Zweit- oder Drittlinie prüfen.

Gschwend findet es besonders interessant, dass eine weitere Studie NORSE (Phase I und II) die Kombination aus dem PD1-Inhibitor Cetrelimab und Erdafitinib (beide von Janssen) bei Patienten in der Erstlinie prüft, die für eine Cisplatin-Therapie nicht in Frage kommen. „Denn ungefähr 50% unserer metastasierten UC-Patienten können kein Cisplatin erhalten und haben damit eine schlechte Prognose“, sagte Gschwend. Nur 20% der UC-Patienten sprechen überhaupt auf einen Checkpointinhibitor an.

Erdafitinib ist in der EU zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC nicht zugelassen. Erdafitinib kann man aber nach der Schilderung von Gschwend für (ausgewählte) Patienten mit einer FGFR-Mutation über die internationale Apotheke aus den USA beschaffen und dafür dann bei deutschen Krankenkassen die Kostenübernahme beantragen. In den USA ist Erdafitinib zugelassen.

Darüber hinaus gibt es als Novum das Gemcitabine-Relasing-Intravesical-System (GemRIS, TAR-200), das man als Device in die Blase einsetzt und das dort dann über längere Zeiträume die Chemotherapie freisetzt. Man könnte auch andere Substanzen (Erdafitinib?) über das Device den Patienten mit UC zuführen. Damit ließen sich auch evtl. Nebenwirkungen „einsparen“ gegenüber der Anwendung von systemischem Erdafitinib.

Das Einsetzen von TAR-200 in die Blase ist ein unkompliziertes Verfahren, das keine Narkose erforderlich macht, und bei der man per Zystoskop das Device auch schnell wieder entfernen kann.

Dr. med. Nana Mosler, Leipzig

Quelle: Pipeline-Presseworkshop online „Aktuelle Daten zur Präzisionsmedizin beim NSCLC und bei Urogenitaltumoren vom ASCO Annual Meeting“ am 26. Juni 2020. Veranstalter: Janssen-Cilag GmbH

Juni 2020

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