Anhand von Genexpressionsanalysen der Schlüsselenzyme zur Steroidbiosynthese und
Steroidmetabolismus sollte in humanen Prostatazelllinien und Prostatagewebeproben das Potenzial
zur De-novo-Synthese von Steroidhormonen ausgelotet werden.
Zwischen verschiedenen Prostatazelllinien (normale Prostata, BPH, PCa und CRPC)
sowie menschlichen Gewebeproben (normal, BPH, PCa und CRPC aus Biopsien und Prostataresektionen)
wurden vergleichende Genexpressionsanalysen mittels TissueScanTM, quantitativer
Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) und Reverse
Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) durchgeführt.
Das zur Bildung von Androgenen (C19-Steroide) aus Pregnenolon erforderliche CYP17A1 wurde in keiner der untersuchten Zelllinien
nachgewiesen. Das Enzym CYP17A1 verfügt über 17-Hydroxylase- und 17,20-Lyase-Eigenschaften, so dass
Pregnenolon in zwei Schritten (Hydroxylierung in 17α-Stellung und nachfolgende Abspaltung von
Essigsäure) in Dehydroepiandrosteron (DHEA) überführt werden kann.
Auch das Enzym 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (HSD3B), das aus den Nebennieren stammendes DHEA
in Androstendion umwandeln könnte, fehlte in sämtlichen Zelllinien.
In allen Gewebeproben wurden Proteine (TSPO und STAR) exprimiert, die durch ihre Funktion, Cholesterin
zur inneren Membran von Mitochondrien zu transportieren, auf das Potenzial zur De-novo-Synthese von
Steroidhormonen hindeuten. Ferner wird durchweg Cholesterin-Monooxygenase (CYP11A1) exprimiert, mit deren Hilfe
aus Cholesterin durch Spaltung der Seitenkette das Pregnenolon entsteht.
Die jeweilige Rate an Proben in denen die Schlüsselenzyme der Androgensynthese (CYP11A1, HSD3B1/2,
CYP17A1 und HSD17B5) exprimiert waren, geht aus der Abbildung hervor.
Danach hatte jeweils eine Mehrheit der Gewebeproben aus normaler Prostata, BPH und PCa das notwendige
Enzymrepertoire zur De-novo-Synthese von Testosteron (Abb.). Daraus lässt sich allerdings
nicht entnehmen, inwieweit eine De-novo-Synthese von Androgenen in den verschiedenen Gewebetypen der Prostata
klinisch relevant sein kann.
Bei Fehlen von HSD3B ist zwar die De-novo-Synthese von DHEA möglich, das dann aber nicht in Testosteron überführt werden kann.
Auch ohne HSD3B und/oder CYP17A1 können adrenale Androgene in der Prostata in Testosteron umgewandelt werden.
Prostatagewebeproben enthalten mRNA-Transkripte, die für
steroidogene Schlüsselenzyme kodieren. Zudem werden Proteine exprimiert, die auf das Potenzial für die De-novo-Synthese
von Steroidhormonen hindeuten. Das Fehlen essenzieller steroidogener Enzyme in kultivierten normalen
und malignen Prostatazellen stellt deren Verwendung in Studien zur Steroidbiosynthese in Frage.