Gesundes Altern ist mit dem allmählichen Abfall des Gesamt- und des freien Testosterons im Serum verbunden. Mechanistisch lässt sich bei älteren Männern eine veränderte Regulation der Leydigzell-Funktion nachweisen. Von möglichen Faktoren. die zu einer reduzierten Testosteronproduktion im Alter beitragen, wird dem Schlaf eine wichtige Rolle beigemessen. Einerseits bewirken Schlafstörungen wie Apnoen einen Abfall des Testosterons. Andererseits beeinflussen aber auch altersassoziierte Veränderungen der Schlafarchitektur die endokrine Hodenfunktion.


Veränderte neuroendokrine Regulation der Leydigzell-Funktion im Alter

Bei älteren Männern ist die neuroendokrine Regulierung der Testosteronproduktion in den Leydig-Zellen auf dreierlei Weise verändert [1]:
1. Die maximale GnRH-Ausschüttung des hypothalamischen GnRH-Pulsgenerators zu den gonadotropen Zellen in der Hypophyse ist reduziert.
2. Die Effektivität einzelner LH-Pulse, die Sekretion eines Testosteronpulses zu induzieren, nimmt ab.
3. Der negative Feedback auf die GnRH-induzierte LH-Freisetzung durch das Gesamt-, bioverfügbare und freie Testosteron ist vermindert.
Diese Mechanismen tragen auch dazu bei, dass der allmorgendliche Testosteronanstieg bei älteren Männern abgeschwächt ist bzw. ganz wegfällt (Abb. 1). Das kann zu einer unverhält­nismäßigen hohen Abschwächung der Androgenwirkung führen, denn kurzzeitig hohe Hormonspiegel sind aufgrund der Reaktionskinetik genomischer Steroidwirkungen effektiver als ein gleichmäßig mittelhoher Spiegel.

Abb. 1: Testosteronspiegel von Männern verschiedener Altersstufen. Der bei jüngeren Männern nach einem Nachtschlaf am Morgen auftretende Testosteron-Peak bleibt bei älteren Männern aus (nach Vermeulen A, et al. 1972. J Clin Endocrinol Metab 34:730).

Über den Tag hinweg ist der Testosteronspiegel nicht konstant hoch. Er steigt bei gesunden erwachsenen Männern während des Nachtschlafs an, weist zum Zeitpunkt des Erwachens am Morgen ein Maximum auf und sinkt im Laufe des Tages wieder ab. Diese Tag-Nacht-Schwankung wird zumeist als zirkadianer Rhythmus bezeichnet. Doch es gibt Befunde, die an dieser Erklärung des Phänomens zweifeln lassen. Denn bei einem gestörten Schlaf verringert sich oder verschwindet der nächtliche Testosteron-Anstieg. Insbesondere Schichtarbeiter, die unter Schlafproblemen und Ermüdung leiden, haben niedrigere Testosteron-Spiegel als Arbeiter ohne solche Probleme. Daher wurde in einer Studie am Karolinska Institut in Stockholm im Schlaflabor untersucht, inwieweit die täglichen Schwankungen des Testosteron-Spiegels durch ein von zirkadianen Effekten unabhängiges akutes Verlegen der Schlafphase von der Nacht auf den Tag bewirkt werden [2].

Dabei wurde erstmals nachgewiesen, dass der Testosteronspiegel während des auf den Tag verlegten Schlafs bei erwachsenen Männern in der gleichen Weise wie während des nächtlichen Schlafs ansteigt (Abb. 2). Anzeichen für eine schwache zirkadiane Komponente wurden in der Zeit von 06.51h-09.24h registriert. Ferner stieg die Testosteron-Produktion während der Zeit im Schlaflabor an. Die Studie zeigt hiermit, dass der Schlaf und nicht explizit zirkadiane Einflüsse den Testosteron-Spiegel regulieren.

Abb. 2: Mittlere Serum-Testosteronspiegel von gesunden jungen Männern mit Nachtschlaf (grün) und Tagschlaf (orange) (nach Axelsson J; et al., 2000).

Offenbar beeinflussen weniger zirkadiane Effekte die täglichen Schwankungen des Testosteron-Spiegels als vielmehr der Schlaf-Wach-Rhythmus.

Bei gesunden jungen Männern mit ungestörtem Schlaf beginnt die Testosteronfreisetzung etwa 90 Minuten vor der ersten REM (rapid eye movement)-Phase anzusteigen. Werden gesunde Testpersonen daran gehindert durchzuschlafen, indem sie in kurzen Abständen immer wieder geweckt und für ein paar Minuten wach gehalten werden, kommt es nur zum nächtlichen Testosteronanstieg, wenn die Probanden REM-Episoden haben. Unabhängig vom Alter und dem Body Mass Index (BMI) wird von Männern mit obstruktiver Schlafapnoe während der Nacht signifikant weniger LH und Testosteron sezerniert (Abb. 3). Die Reduktion der Hormonfreisetzung weist eine signifikante negative Korrelation zum Atemnot-Index (Anzahl der apnoischen und hypoxischen Episoden geteilt durch die Stunden an Schlaf) auf.

Abb. 3: Auswirkung der Schlafapnoe auf die Testosteronsekretion. Pfeile markieren das Auftreten der ersten REM-Phase (nach Luboshitzky et al., 2002). OSA = Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (n = 10); Kontrollpersonen (n = 5)

Erniedrigte LH- und Testosteronspiegel im Zusammenhang mit erhöhter respiratorischer Atemnot weisen darauf hin, dass die hypophysär-testikuläre Funktionsstörung eine Folge der obstruktiven Schlafapnoe und keine unabhängige primäre Dysfunktion ist. [3]

Bei jungen gesunden Männern führt experimentell herbeigeführter Schlafentzug zu gravierenden hormonellen Veränderungen. Während der Nacht bleibt der übliche Anstieg des Testosteronspiegels bei jungen Probanden aus, wenn ihr Schlaf immer wieder unterbrochen wird [4]. In ähnlicher Weise verringert sich die nächtliche Testosteronproduktion mit abnehmender Quantität und Qualität des Schlafs bei Männern mittleren Alters [5]. Neuere Untersuchungen mit älteren Männern (64 bis 74 Jahre) zeigen, dass die nächtliche Schalafensdauer signifikant mit der Höhe der morgendlichen Spiegel an Gesamttestosteron und freiem Testosteron korreliert ist (Abb. 4) [6].

Abb. 4: Morgendlicher Spiegel an Gesamt- (A) und freiem (B) Testosteron bei älteren Männern als Funktion der nächtlichen Schlafensmenge (nach Panev PD. 2007).

[1] Keenan DM, Takahashi PY, Liu PY, et al. 2006. An ensemble model of the male gonadal axis: Illustrative application in aging men. Endocrinology 147:2817-2828.
[2] Axelsson J, Ingre M, Akerstedt T, Holmback U. 2005. Effects of acutely displaced sleep on testosterone. J Clin Endocrinol Metab 90:4530-4535.
[3] Luboshitzky R, Aviv A, Hefetz A, et al. 2002. Decreased pituitary-gonadal secretion in men with obstructive sleep apnea. J Clin Endocrinol Metab 87:3394-3398.
[4] Luboshitzky R, Zabari Z, Herer P, et al. 2001. Disruption of the normal testosterone rhythm by sleep fragmentation in normal men. J Clin Endocrinol Metab 86:1134-1139.
[5] Luboshitzky R, Shen-Orr Z, Herer P. 2003. Middle-aged men secrete less testosterone at night than young healthy men. J Clin Endocrinol Metab 88:3160-3166.
[6] Panev PD. 2007. Association between sleep and morning testosterone levels in older men. Sleep 30:427-432.

August 2007

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Autor: jfs