Seit mehr als einem halben Jahrhundert ist bekannt, dass Entwicklung und Wachstum der Prostata durch Androgene stimuliert werden, und sich
Prostatakarzinome unter Androgendeprivation zurückbilden. Damit war zugleich die „Hormon-Hypothese“ in die Welt gesetzt, bei der Androgene eine
wesentliche Rolle in der Pathogenese sowohl der benignen Prostatahyperplasie (BPH) als auch von Prostatakrebs spielen. Doch epidemiologische
Daten und Ergebnisse klinischer Studien, die erhöhte Serum-Testosteronspiegel diesbezüglich als potenziellen ätiologischen Faktor nachweisen,
existieren nicht nur so gut wie nicht, sondern niedrige Serum-Testosteronspiegel erweisen sich zunehmend als negativer prognostischer Faktor bei
Prostatakrebs. In letzter Zeit wurden häufiger auch intraprostatische Androgenspiegel bestimmt und ihre Rolle im Zusammenhang mit
Testosteronsubstitution und Testosterondeprivation untersucht.
Abhängigkeit der normalen und malignen Prostata vom zirkulierenden Testosteron>
Testosteron ist für die normale Entwicklung und Funktion der Prostata unentbehrlich. Das Sexualsteroid beeinflusst insbesondere die
Proliferation und Differenzierung der Drüsenepithelzellen. Testosteronmangel führt zur Verkleinerung der Prostata um ca. 15%. Andererseits
bewirkt Testosteronausgleich bei hypogonadalen Männern das Wachstum der Prostata auf ein Maß wie bei eugonadalen Männern – nicht aber
darüber hinaus [1].
Auch für das Wachstum und die Progression von Prostatakrebs – neben Brustkrebs das Musterbeispiel für hormonabhängigen
Krebs – spielt Testosteron eine zentrale Rolle. Nach Kastration wie auch unter einer medikamentösen Androgen-Deprivationstherapie
(ADT) bildet sich Prostatakrebs zumeist eine Zeit lang zurück.
Somit verdeutlichen Testosteronausgleich und ADT den Einfluss des zirkulierenden Testosterons auf das Wachstum sowohl des normalen als
auch des maligne transformierten Prostatagewebes. Wachstumsstimulation bzw. Wachstumshemmung spielen sich dabei in einem Bereich von
Kastrationsniveau bis hin zu normalen Testosteronspiegeln ab. Darüber hinausgehend hat exogen zugeführtes Testosteron keinen
wachstumsfördernden Effekt – weder auf das normale noch auf das maligne Prostatagewebe.
Letzteres widerspricht allerdings einem Dogma, das seit der wegweisenden Arbeit von Huggins und Hodges (1941) über die Testosteronabhängigkeit
von Prostatakrebs wie fest gemeißelt scheint. Die Autoren hatten neben dem erstmals beschriebenen, das Wachstum von Prostatakrebs hemmenden
Effekt von Kastration oder Estrogengabe auch einen das Prostatawachstum stimulierenden Effekt durch die Gabe von Testosteron erwähnt [2].
Dieser vermeintliche Effekt – so eine Reevaluierung der damals publizierten Daten durch Morgentaler (2006) – beruhte auf der Befundung an einem
einzelnen Patienten. Mehrere spätere Untersucher fanden hingegen keine Progression von Prostatakrebs bei einer Zufuhr von Testosteron. Erklärbar
wird dieses Phänomen durch einen Sättigungseffekt, was besagt, dass es eine obere Grenze für die Serum-Testosteronkonzentration gibt, über die
hinaus keine weiteren Androgeneffekte in der Prostata bewirkt werden [3].
Intrazelluläre Dihydrotestosteronspiegel bestimmend für die Androgenität in der Prostata
Der eigentlich wirksame Ligand am Androgenrezeptor (AR) in der Prostataepithelzelle ist nicht Testosteron sondern sein Metabolit Dihydrotestosteron
(DHT). Das ist nicht etwa auf eine höhere Bindungsaffinität von DHT als die von Testosteron am AR zurückzuführen, sondern beruht auf unterschiedlichen
Geschwindigkeitskonstanten mit denen der Ligand-AR-Komplex gebildet wird und wieder zerfällt. Ausschlaggebend ist demnach, dass der DHT-AR-Komplex
wesentlich stabiler ist und somit erheblich länger besteht als der Testosteron-AR-Komplex. Zugleich ist der AR besser vor enzymatischem Abbau geschützt.
Androgenwirkungen in der Prostata hängen daher im Wesentlichen von der intraprostatischen DHT-Konzentration ab. Zu dieser trägt das wenige DHT in
der Zirkulation nicht bei. Vielmehr entsteht DHT in den Prostataepithelzellen durch enzymatische Reduktion von Testosteron mit 5alpha-Reduktase Typ 2.
Das DHT in der Zirkulation stammt aber zu einem wesentlichen Teil aus der Prostata. Hinzu kommen Anteile insbesondere aus der Haut und in geringerem
Umfang aus der Leber, in denen 5alpha-Reduktase vom Typ 1 exprimiert wird. Untersuchungen haben bereits in den 1990er Jahren ergeben, dass sich die
intraprostatische Androgenaktivität kaum in der Serum-DHT-Konzentration sondern eher in der Konzentration eines anderen Abbauproduktes von
Testosteron, dem Androstandiol-Glukuronid widerspiegelt.
Der Serum-Testosteronspiegel hat natürlich Einfluss auf den intraprostatischen DHT-Spiegel. Das verdeutlichen die Effekte von Testosteronmangel bzw.
Testosterondeprivation an der Prostata. Andererseits wurde keine verlässliche Korrelation zwischen Serum-Testosteronspiegel und Androgenwirkung
an der Prostata festgestellt.
Zur Bestimmung der Androgenspiegel im Prostatagewebe stehen gegenwärtig zwar keine handelsüblichen Tests zur Verfügung, doch die Radioimmunassays,
wie sie zur Bestimmung von Androgenen im Serum verwendet werden, sind hierfür nach Gewebeextraktion prinzipiell geeignet. Daneben sind in
wissenschaftlichen Arbeiten auch massenspektrometrische Methoden zur Anwendung gekommen. Wesentlich ist, dass das zu untersuchende Gewebe (Biopsie,
Resektion) unmittelbar nach der Entnahme bis zur Verarbeitung tief gefroren wird. Die in einer Reihe von Studien ermittelten Konzentrationen an
Testosteron und DHT in normalen, nicht behandelten Prostatae reichten von 0,1 bis 2,0 ng/g bzw. von 1,3 bis 9,2 ng/g, wobei die DHT-Konzentration
die der Testosteronkonzentration jeweils um ein Vielfaches übertraf [4]. Aufgrund der großen Streubreite lassen sich absolute Messwerte aus verschiedenen
Studien nur schwer miteinander vergleichen.
Frühe Berichte über eine DHT-Akkumulierung in der benignen hyperplastischen gegenüber der normalem Prostata ließen sich bei Untersuchungen von jeweils
frisch entnommenem Prostatagewebe nicht bestätigen. Demzufolge kann DHT nicht als ursächlicher Faktor von BPH gelten. Vielmehr wird dem Androgen heute
eher eine permissive denn eine ursächliche Rolle in der Entwicklung von BPH zugeschrieben.
Die hohen DHT-Spiegel im Prostatagewebe könnten eine Erklärung für den zuvor erwähnten Sättigungseffekt bei androgenen Stimuli in der Prostata liefern:
Durch die außerordentliche Stabilität und Beständigkeit des DHT-AR-Komplexes ist es mit DHT eher als mit Testosteron möglich, praktisch sämtliche AR in
einer Zelle abzusättigen. Supraphysiologische DHT-Konzentrationen blieben daher ohne Wirkung. Anders sieht es im Muskelgewebe aus, denn da hat Testosteron
selbst anabole Effekte und eine Absättigung der AR mit Testosteron ist erst bei sehr hohen Testosteronspiegeln zu erwarten. Ein supraphysiologischer
Serum-Testosteronspiegel wirkt daher als Anabolikum.
Spielen zirkulierende Sexualhormone eine Rolle bei der Entstehung von Prostatakrebs?
In verschiedenen Übersichtsarbeiten und Kommentaren wird aktuell die Indizienlage aus epidemiologischen Studien und klinischen Prüfungen hinsichtlich
einer Verbindung zwischen Testosteron und Prostatakrebs dargestellt [5-7]. Insbesondere wurde geprüft, inwieweit stichhaltige Beweise für eine Verbindung
zwischen verschiedenen endogenen, zirkulierenden Hormonen und dem Risiko für Prostatakrebs sowie verschiedenen Tumorcharakteristika bei Prostatakrebs
vorliegen.
Epidemiologische Studien, aus denen ein Zusammenhang zwischen einem hohen Serum-Testosteronspiegel und einem erhöhten Prostatakrebs-Risiko
hergeleitet werden könnte, sind ausgesprochene „Mangelware“. Anderseits lassen die Daten aber einen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem Serum-Testosteron
und Prostatakrebs, d.h. zwischen einem niedrigen Serum-Testosteronspiegel und einer schwer verlaufenden Krebserkrankung erkennen. In den letzten Jahren
erschienen zahlreiche Publikationen, in denen ein niedriger Serum-Testosteronspiegel mit einem hochgradigen Prostatakarzinom, einem aggressiven
Tumorwachstum, einem fortgeschrittenen pathologischen Stadium und einem kürzeren Überleben in Verbindung gebracht wurde [5].
Aus epidemiologischen Daten lässt sich allerdings nicht entnehmen, ob die Entwicklung eines bestehenden Prostatakarzinoms durch einen niedrigen
Testosteronspiegel negativ beeinflusst wird, oder ob ein Prostatakarzinom mit schlechten Prognosefaktoren verstärkt negativen Feedback auf der
hypothalamisch-hypophysär-testikulären Achse verursacht. Für letzteres spricht die Beobachtung, dass der Testosteronspiegel nach radikaler
Prostatektomie ansteigt, nicht aber nach transurethraler Resektion der Prostata bei benigner Erkrankung.
In einer Analyse aus 18 prospektiven Fall-Kontroll-Studien mit insgesamt ca. 3.900 Prostatakrebs-Patienten und 6.500 Kontrollprobanden untersuchte die
Endogenous Hormones and Prostate Cancer Collaborative Group, ob Zusammenhänge zwischen dem Prostatakrebsrisiko und den Konzentrationen an Testosteron,
berechnetem freien Testosteron, DHT, Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEA-S), Androstendion, Androstandiol-Glukuronid, Estradiol oder berechnetem freien
Estradiol bestehen. Hierfür gelang es, mehr als 95 % der weltweit verfügbaren prospektiven Daten zu Sexualhormonen und Prostatakrebs in die Analysen
einzubeziehen. Zu einigen Studien konnten noch zusätzliche Informationen eingeholt werden. Die Analysen lieferten keine Beweise für die Verbindung eines
Serum-Sexualhormonspiegels und der Entstehung von Prostatakrebs (Abb. 1). Dieses Ergebnis blieb auch nach Adjustierung für eine Reihe von
Störfaktoren stabil [7].
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Abb. 1: Zusammenhang zwischen dem Prostatakrebs-Risiko und der Höhe verschiedener Serum-Hormonspiegel (unterteilt nach Fünfteln der
jeweiligen gemessenen Hormonkonzentrationen). Weder der Serum-Dihydrotestosteron (DHT)- noch der Serum-Androstandiol-Glukuronidspiegel
standen in der Analyse prospektiver Studien im Zusammenhang mit dem Prostatakrebsrisiko. Letzterer kann als ungefähres Maß für den
intraprostatischen DHT-Spiegel herangezogen werden. Das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) war statistisch signifikant und invers
mit dem Prostatakrebs-Risiko verbunden (nach [7]).
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Morgentaler und Rhoden (2006) ermittelten eine erhöhte Prävalenz von Prostatakrebs bei hypogonadalen Männern mit einem PSA-Wert 40 ng/ml. Unter ihren 345 aufeinander
folgenden Patienten, die sich vor Einleiten einer Testosteron-Substitutionstherapie digital rektal untersuchen ließen und sich einer Prostatabiopsie unterzogen, fanden
sie bei 15,1% der Männer ein Prostatakarzinom. Positive Biopsiebefunde hatten 21% der Patienten mit einem Serum-Testosteronspiegel 2,5 ng/ml und 12% der Patienten mit
einem Serum-Testosteronspiegel >2,5 ng/ml [8].
Lane et al. (2008) untersuchten bei 455 aufeinander folgenden Prostatektomie-Patienten mit klinisch lokalisiertem Prostatakrebs prospektiv den Zusammenhang zwischen
einem niedrigen präoperativen Spiegel an Gesamttestosteron im Serum und den Risiken für ein biochemisches Rezidiv, für pathologische Merkmale einer fortschreitenden
Krankheit sowie für einen schlecht differenzierten Tumor. Ihre Analysen ergaben für Männer mit niedrigem Testosteronspiegel (definiert als <2,2 ng/ml) zwar ein
erhöhtes Risiko für ein Gleason-Muster 4-5 zum Zeitpunkt der Prostatektomie, nicht aber für das Fortschreiten der Krankheit bzw. ein biochemisches Rezidiv [9].
Weiss et al. (2008) ermittelten in einer aktuell veröffentlichten großen prospektiven Studie mit 727 Prostatakrebsfällen bei kaukasischen Männern und 889 vergleichbaren
Kontrollprobanden ebenfalls keinen Zusammenhang zwischen Sexualhormonen und Prostatakrebs [10].
Intraprostatische Androgenspiegel unter einer Testosteron-Substitutionstherapie
Marks et al. (2006) untersuchten bei Männern mit Late-onset-Hypogonadismus die Auswirkungen einer Testosteron-Substitutionstherapie auf das Prostatagewebe:
Innerhalb der sechsmonatigen Behandlung mit Testosteronenantat i.m. stieg zwar der Serum-Testosteronspiegel in den mittleren Normbereich, doch die intraprostatische
Testosteronkonzentration erhöhte sich nur unwesentlich. Bemerkenswerterweise kam es zu keinem Anstieg der DHT-Konzentration im Prostatagewebe (Abb. 2) [11].
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Abb. 2: Effekt einer Testosteron-Substitutionstherapie bei Männern mit Late-onset-Hypogonadismus auf die Konzentrationen von Testosteron und
Dihydrotestosteron (DHT) im Serum sowie im Prostatagewebe (nach Marks LS, et al. 2006).
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Zugleich prüften Marks et al. (2006), ob bzw. inwieweit sich die biologischen Funktionen der Vorsteherdrüse unter der Testosteronsubstitution veränderten:
Sie fanden keine Auswirkungen auf die Zusammensetzung des Prostatagewebes, auf verschiedene Biomarker der Zellproliferation und der Angiogenese sowie auf
die Gen-Expression. Letzteres traf auch auf ausgewählte, bekanntermaßen Androgen-abhängige Gene zu. Paarweise Microarray-Analysen der Biopsieproben von vor
und nach der Behandlung ergaben keine Hinweise auf differenziell regulierte Gene. In dieser Hinsicht unterschieden sich auch die wenigen „Ausreißer“, d.h.
Patienten mit deutlicher Zunahme der Androgene im Gewebe, nicht.
Intraprostatische Androgenspiegel unter einer ADT
Mostaghel et al. (2007) zeigten, dass die Expression Androgen-regulierter Gene in der Prostata bei der üblicherweise durchgeführten medikamentösen
Kastration nicht hinreichend effektiv supprimiert ist: Sie verglichen zum einen Gewebeproben aus der Prostata von gesunden Männern nach einmonatiger
Kastration durch den GnRH-Antagonisten Acylin mit denen von entsprechenden Kontrollen nach Plazebo-Behandlung. Zum anderen untersuchten sie
Prostatagewebe von Prostatakrebspatienten nach neunmonatiger neoadjuvanter ADT. Durch die medikamentöse Kastration verringerten sich die
Gewebe-Androgenspiegel um ca. 75%. Zugleich war die Expression verschiedener Androgen-abhängiger Gene erniedrigt. Doch andere Androgen-abhängige
Gene wie die des Androgenrezeptors und des PSA waren weder nach kurzfristiger Kastration gesunder Männer noch nach neunmonatiger ADT von
Prostatakrebs-Patienten supprimiert. Bei nicht optimaler Suppression der Androgenaktivität in Prostatatumoren besteht das Risiko einer Adaption
der Tumorzellen an ein weitgehend Androgen-depriviertes Milieu [12].
Hormonell induzierte Karzinogenese im Modell humanen Prostataepithels
Hinweise auf eine Rolle der Sexualsteroidhormone bei der Entstehung von Prostatakrebs lieferten tierexperimentelle Untersuchungen, bei denen Mäusen
rekombinantes Gewebe aus immortalisierten, nicht tumorigenen, humanen Prostataepithelzellen (BPH-1) und Mesenchym aus dem Sinus urogenitalis von
Ratten unter die Nierenkapsel implantiert wurde. Ein Teil der Tiere wurde mit Testosteron und Estradiol behandelt. Wang et al. (2001) fanden bei
den mit Sexualsteroiden behandelten Tieren zahlreiche invasive Karzinome.
Anhand ihres Modells – so glauben die Autoren – lassen sich verschiedene Aspekte bei der Entwicklung der menschlichen Prostata
nachvollziehen. Initial spielt hierbei die Stimulation eines induktiven Mesenchyms durch Androgene eine Rolle. Via parakrine Mechanismen wird
dann die Proliferation und Differenzierung des angrenzenden Epithels angeregt, das seinerseits auf umgebende mesenchymale Zellen einwirkt, um
deren Differenzierung zu glatten Muskelzellen zu induzieren [13].
Ricke et al. (2006) berichteten über die Fortführung obiger Experimente, bei denen nachgewiesen wurde, dass bei einer Behandlung der Wirtstiere
von rekombinantem Gewebe aus PBH-1 und Mesenchym aus dem Sinus urinarius von Mäusen mit einem Testosteron/Estradiol-Implantat nicht nur mit hoher
Inzidenz (87,5%) eine maligne Transformation der nicht tumorigenen menschlichen Prostataepithelzellen stattfindet, sondern auch eine Metastasierung
in renale Lymphknoten und entfernte Organe erfolgt.
Die Rolle der Sexualsteroide bei der malignen Transformation von BPH-1-Zellen ist nur schwierig einzuschätzen, zumal in der verwendeten
Prostata-Epithelzelllinie keine Androgenrezeptoren exprimiert werden. Die Bestimmung der Plasma-Sexualsteroidspiegel zeigte ferner, dass
die Entwicklung von Krebs mit hohen absoluten Sexualhormonspiegeln und einer ausgeprägten relativen Estrogendominanz verbunden war [14].
Literatur:
[1] Behre HM, Bohmeyer J, Nieschlag E, 1994.
Prostate volume in testosterone-treated and untreated hypogonadal men in comparison to age-matched normal controls. Clin Endocrinol 40:341-349.
[2] Huggins C, Hodges CV, 1941.
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Cancer Res 1:293-297.
[3] Morgentaler A, 2006. Testosterone and prostate cancer: an historical perspective on a modern myth. Eur Urol 50:935-939.
[4] Marks LS, Mostaghel EA, Nelson PS, 2008. Prostate tissue androgens: history and current clinical relevance. Urology 72:247-254.
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[6] Carpenter WR, Robinson WR, Godley PA, 2008. Getting over testosterone: postulating a fresh start for etiologic studies of prostate cancer.
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[8] Morgentaler A, Rhoden EL, 2006. Prevalence of prostate cancer among hypogonadal men with prostate-specific antigen levels of 4,0 ng/ml or less.
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[9] Lane BR, Stephenson AJ, Magi-Galluzzi C, et al. 2008.
Low testosterone and risk of biochemical recurrence and poorly differentiated prostate
cancer at radical prostatectomy. Urology doi:10.1016/j.urology.2008.06.001
[10] Weiss JM, Huang WY, Rinaldi S, et al. 2008. Endogenous sex hormones and the risk of prostate cancer: a prospective study.
Int J Cancer 122:2345-2350.
[11] Marks LS, Mazer NA, Mostaghel EA, 2006.
Effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism. JAMA 296:2351-2361.
[12] Mostaghel EA, Page ST, Lin DW, 2007.
Intraprostatic androgens and androgen-regulated gene expression persist after testosterone suppression: therapeutic implications for
castration-resistant prostate cancer. Cancer Res 67:5033-5041.
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