Es wurde die Arbeitshypothese getestet, dass Androgenmangel durch erhöhte Expression des
AR wie auch des ER und der Aromatase kompensiert
wird, und dass diese Veränderungen durch Testosteron-Substitution rückgängig gemacht
werden (Ghanim H, et al. 2018):
Je 32 hypogonadale und eugonadale Männer mit T2DM wurden rekrutiert. Erstere erhielten randomisiert
22 Wochen entweder Testosteron oder Placebo. Zur Quantifizierung der AR-, ER-α und Aromatase-mRNA
im Fettgewebe, in den mononukleären Zellen (MNZ) des peripheren Blutes und in der Skelettmuskulatur
diente die Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion. Die Bestimmung der entsprechenden Proteine
erfolgte mittels Western Blotting.
Expression der AR-, ER-α- und Aromatase-Gene im Fettgewebe: Im Fettgewebe von
hypogonadalen Männern war die basale mRNA-Expression von
AR-,
ERα- und Aromatase-Gen signifikant um
27%, 29% bzw. 33% geringer als bei eugonadalen Männern (
Abb. A). Bei ersteren stieg die Expression
aller drei Gene nach der Substitution mit Testosteron auf das Niveau eugonadaler Männer (
Abb. B).
Mit den Lysaten des Fettgewebes wurden keine auswertbaren Western-Blot-Signale zur Proteinanalyse erhalten.
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Abb.: (A) Basale mRNA-Expression des AR, ERα und Aromatase-Gens
im Fettgewebe von hypogonadalen und eugonadal Männern (n=26 vs. 27), AU = Arbitrary Units, * p<0,05.
(B) Mittlere prozentuale Veränderung (Δ) der mRNA-Expression des AR, ERα
und Aromatase-Gens im Fettgewebe von hypogonadalen Männern mit Typ-2-Diabetes vor und 23 Wochen
nach der Behandlung mit Testosteron oder Placebo (n=16 vs. 10). Die Baseline-Werte wurden auf 100%
normalisiert und die prozentualen Veränderungen ab der Baseline berechnet. Testosteron-Gruppe
verglichen mit Baseline (* p<0,05) und mit Placebo (# p<0,05).
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Expression von AR, ER-α und Aromatase in MNZ: Bei hypogonadalen Männern
waren die mRNA-Expression des AR und der AR-Proteinspiegel in den MNZ um 25% (
p<0,01) bzw.
31% (
p=0,086) niedriger als bei eugonadalen Männern. Die ER-Expression war in beiden
Gruppen vergleichbar. Eine Expression von Aromatase war nicht erkennbar.
AR-Expression in der Skelettmuskulatur: Die basale mRNA-Expression des AR war
im Skelettmuskel von hypogonadalen Männern um 34% niedriger als bei eugonadalen Männern (
p<0,01).
Nach der Testosteron-Substitution war die AR-mRNA-Expression um 43% gegenüber Baseline auf
eugonadales Niveau hochreguliert. Zugleich stieg damit die Expression des AR-Proteins um 20±9%.
Amplifikation statt Kompensation des Testosteronmangelsyndroms: Die Reduktion
der AR-, ER-α und Aromatase-Expression bei hypogonadalen Männern wirkt sich weiter
einschränkend auf das gesamte Wirkspektrum des Testosterons aus. Durch Testosteron-Substitution
erfolgt die Behebung hypogonadal bedingter Defekte sowohl durch den Ausgleich der
Steroidhormon-Defizite als auch durch die Erweiterung des Aktionsradius auf der Signaltransduktionsebene.
Entgegen der Hypothese zeigen die Daten eine reduzierte Expression von AR, ER und Aromatase im
Fettgewebe von hypogonadalen Männern mit Typ-2-Diabetes mellitus. Nach Substitution mit Testosteron
erreichten die AR-, ER-α und Aromatase-Expression im Fettgewebe ein Niveau wie bei eugonadalen
Männern. In der Skelettmuskulatur und den mononukleären Zellen im Blut war die Expression des
AR bei Hypogonadismus erniedrigt und normalisierte sich unter Testosteron-Substitution.