Unerwartete Befunde werfen neues Licht auf anormale Mechanismen im Zusammenhang mit Hypogonadismus

Hintergrund

Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und/oder Adipositas sind häufig Wegbereiter für die Entwicklung eines hypogonadotropen Hypogonadismus. Fettgewebe dient der Umwandlung von Testosteron mittels Aromatase in Estradiol, das verschiedentlich als eigentlicher Effektor von Testosteronfunktionen agiert. Insofern spielen neben Androgenrezeptoren (AR) auch Estrogenrezeptoren (ER) und Aromatase eine wichtige Rolle bei der Ausprägung eines Testosteronmangelsyndroms.

Zielsetzung
Es wurde die Arbeitshypothese getestet, dass Androgenmangel durch erhöhte Expression des AR wie auch des ER und der Aromatase kompensiert wird, und dass diese Veränderungen durch Testosteron-Substitution rückgängig gemacht werden (Ghanim H, et al. 2018):

Methoden
Je 32 hypogonadale und eugonadale Männer mit T2DM wurden rekrutiert. Erstere erhielten randomisiert 22 Wochen entweder Testosteron oder Placebo. Zur Quantifizierung der AR-, ER-α und Aromatase-mRNA im Fettgewebe, in den mononukleären Zellen (MNZ) des peripheren Blutes und in der Skelettmuskulatur diente die Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion. Die Bestimmung der entsprechenden Proteine erfolgte mittels Western Blotting.

Ergebnisse
Expression der AR-, ER-α- und Aromatase-Gene im Fettgewebe: Im Fettgewebe von hypogonadalen Männern war die basale mRNA-Expression von AR-, ERα- und Aromatase-Gen signifikant um 27%, 29% bzw. 33% geringer als bei eugonadalen Männern (Abb. A). Bei ersteren stieg die Expression aller drei Gene nach der Substitution mit Testosteron auf das Niveau eugonadaler Männer (Abb. B). Mit den Lysaten des Fettgewebes wurden keine auswertbaren Western-Blot-Signale zur Proteinanalyse erhalten.
Abb.: (A) Basale mRNA-Expression des AR, ERα und Aromatase-Gens im Fettgewebe von hypogonadalen und eugonadal Männern (n=26 vs. 27), AU = Arbitrary Units, * p<0,05.
(B) Mittlere prozentuale Veränderung (Δ) der mRNA-Expression des AR, ERα und Aromatase-Gens im Fettgewebe von hypogonadalen Männern mit Typ-2-Diabetes vor und 23 Wochen nach der Behandlung mit Testosteron oder Placebo (n=16 vs. 10). Die Baseline-Werte wurden auf 100% normalisiert und die prozentualen Veränderungen ab der Baseline berechnet. Testosteron-Gruppe verglichen mit Baseline (* p<0,05) und mit Placebo (# p<0,05).

Expression von AR, ER-α und Aromatase in MNZ: Bei hypogonadalen Männern waren die mRNA-Expression des AR und der AR-Proteinspiegel in den MNZ um 25% (p<0,01) bzw. 31% (p=0,086) niedriger als bei eugonadalen Männern. Die ER-Expression war in beiden Gruppen vergleichbar. Eine Expression von Aromatase war nicht erkennbar.

AR-Expression in der Skelettmuskulatur: Die basale mRNA-Expression des AR war im Skelettmuskel von hypogonadalen Männern um 34% niedriger als bei eugonadalen Männern (p<0,01). Nach der Testosteron-Substitution war die AR-mRNA-Expression um 43% gegenüber Baseline auf eugonadales Niveau hochreguliert. Zugleich stieg damit die Expression des AR-Proteins um 20±9%.

Amplifikation statt Kompensation des Testosteronmangelsyndroms: Die Reduktion der AR-, ER-α und Aromatase-Expression bei hypogonadalen Männern wirkt sich weiter einschränkend auf das gesamte Wirkspektrum des Testosterons aus. Durch Testosteron-Substitution erfolgt die Behebung hypogonadal bedingter Defekte sowohl durch den Ausgleich der Steroidhormon-Defizite als auch durch die Erweiterung des Aktionsradius auf der Signaltransduktionsebene.

Schlussfolgerungen
Entgegen der Hypothese zeigen die Daten eine reduzierte Expression von AR, ER und Aromatase im Fettgewebe von hypogonadalen Männern mit Typ-2-Diabetes mellitus. Nach Substitution mit Testosteron erreichten die AR-, ER-α und Aromatase-Expression im Fettgewebe ein Niveau wie bei eugonadalen Männern. In der Skelettmuskulatur und den mononukleären Zellen im Blut war die Expression des AR bei Hypogonadismus erniedrigt und normalisierte sich unter Testosteron-Substitution.
   
Literatur:
Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, et al. 2018. Diminished androgen and estrogen receptors and aromatase levels in hypogonadal diabetic men: reversal with testosterone. Eur J Endocrinol 178:277-283.

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