Kombinationseffekte der CAG- und GGN-Repeatlängen im Androgenrezeptor-Gen auf Fertilitätsparameter

Hintergrund

Die essenzielle Bedeutung der Androgenrezeptor (AR)-Aktivität für die Sertoli- und Leydig-Zellen bei der Spermiogenese und bzw. Androgensynthese war ursprünglich anhand von Knockout-Experimenten mit Mäusen nachgewiesen worden. In der hierfür essenziellen Transaktivierungsdomäne des AR sind polymorphe (CAG)- und (GGN)-Repeats lokalisiert. Inwieweit die Länge jeder der beiden Triplett-Sequenzen für sich verschiedene Fertilitätsparameter und die Biosynthese reproduktiver Hormone beeinflusst, wurde nicht einheitlich bewertet. Andererseits liegen zu kombinatorischen Effekten kaum Daten vor.

Zielsetzung
In einer baltischen Studie wurden unabhängige und kombinierte Einflüsse der Triplett-Repeatlängen im AR-Gen in einer einheitlichen Population junger Männer auf reproduktive Hormone sowie Hoden- und Spermienparameter analysiert (Grigorova M, et al. 2017):

Teilnehmer und Methoden
Bei Männern (n=974) im Alter von 20,1±2,1 Jahren wurden die CAG- und GGN-Repeatlängen im AR-Gen bestimmt. Hierfür wurde eine Analysenmethode zur simultanen Amplifikation und Detektion beider Varianten der polymorphen Repeats entwickelt.
Abb. A-D: Hormon- und Samenparameter bei jungen Männern einer baltischen Kohorte in Abhängigkeit von drei Kombinationen der CAG- und GGN-Repeat-Polymorphismen [(CAG)n, n jeweils 25 kombiniert mit (l-GGN)n, n ≥24; (m-GGN)n, n=23; und (k-GGN)n, n≤22].
 
Ergebnisse
Die Verteilung der CAG-Repeats entsprach einer Gauß-Kurve mit dem Gipfel bei 22 bis 24 Wiederholungen aneinandergereihter CAG-Tripletts (48,9%). Die Serum FSH-Spiegel unterschieden sich bei Männern mit ≤21 CAG-Repeats und der Gruppe mit ≥25 CAG-Repeats signifikant (median 2,92 IU/l versus 2,53 IU/l; p=0,014). Bei den jungen Männern bestand kein mit der Verteilung der CAG-Repeats im Zusammenhang stehender Unterschied der Testosteronspiegel.

Bei 50,2% der Männer enthielt die GGN-Sequenz 23 GGN-Wiederholungen. Keine der (GGN)n-Längen (n=18 bis n=27) war mit hormonellen oder testikulären Parametern signifikant assoziiert. Die Subgruppen junger Männer, deren GGN-Trakt ≤22 Repeats bzw. ≥24 Repeats aufwies, unterschieden sich deutlich in ihrer Samenqualität. Die Spermienkonzentration betrug bei den Männern mit längeren Sequenzen median 60,2 106/ml und bei den kürzeren Sequenzen median 68,4 106/ml. Die Mehrheit der Probanden mit n=23 lag mit einer Spermienkonzentration von 66,8 106/ml in der Mitte. Kein weiterer Fertilitätsparameter war mit der GGN-Repeatlänge allein assoziiert.

Die Kombination der jeweils nach kurz, mittel und lang unterteilten CAG- und GGN-Repeatlängen ergab neun Subgruppen. Von diesen hatten die Männer mit langem, CAG- (n ≥25) und langem GGN-Trakt (n≥24) median die niedrigste Spermienkonzentration (Abb. A) wie auch die niedrigste Gesamtspermienzahl pro Ejakulat (Abb. B). Die Kombination mit längstem CAG-Trakt und kürzestem GGN-Trakt stand deutlich mit erniedrigtem Gesamttestosteronspiegel im Zusammenhang (Abb. C). In dieser Subgruppe fanden sich auch erniedrigte LH-Spiegel (Abb. D).

Schlussfolgerungen
Isolierte Effekte auf den Serum-Testosteronspiegel wurden bei keiner Variante der beiden Polymorphismen im Androgenrezeptor-Gen für sich nachgewiesen. Mögliche Beeinträchtigungen der Fertilität ergaben sich bei bestimmten Allelkombinationen der CAG- und GGN-Repeats infolge der Reduktion der Serum-Testosteronspiegel und Spermienkonzentration.
   
Literatur:
Grigorova M, Punab M, Kahre T, et al. 2017. The number of CAG and GGN triplet repeats in the Androgen Receptor gene exert combinatorial effect on hormonal and sperm parameters in young men. Andrology 5:495-504.

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