De-novo-Androgensynthese auch in der Prostata?

Hintergrund

Die mit dem Blut zirkulierenden Androgene (C19-Steroide) entstammen beim Mann im Wesentlichen den Hoden (Testosteron) und den Nebennierenrinden (Dehydroepiandrosteron [DHEA] bzw. dessen Sulfat und Androstendion). Darüber hinaus werden die zur Bildung von Testosteron und Dihydrotestosteron (DHT) aus adrenalen Androgenen erforderlichen Enzyme in kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) vermehrt exprimiert. Inwieweit normales Prostatagewebe, benigne Prostatahyperplasie (BPH), primärer Prostatakrebs (PCa) und CRPC allerdings zur De-novo-Synthese von Androgenen befähigt sind, wurde vielfach kontrovers bewertet.

Zielsetzung
Anhand von Genexpressionsanalysen der Schlüsselenzyme zur Steroidbiosynthese und Steroidmetabolismus sollte in humanen Prostatazelllinien und Prostatagewebeproben das Potenzial zur De-novo-Synthese von Steroidhormonen ausgelotet werden.

Teilnehmer und Methoden
Zwischen verschiedenen Prostatazelllinien (normale Prostata, BPH, PCa und CRPC) sowie menschlichen Gewebeproben (normal, BPH, PCa und CRPC aus Biopsien und Prostataresektionen) wurden vergleichende Genexpressionsanalysen mittels TissueScanTM, quantitativer Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) und Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) durchgeführt.

Ergebnisse
Das zur Bildung von Androgenen (C19-Steroide) aus Pregnenolon erforderliche CYP17A1 wurde in keiner der untersuchten Zelllinien nachgewiesen. Das Enzym CYP17A1 verfügt über 17-Hydroxylase- und 17,20-Lyase-Eigenschaften, so dass Pregnenolon in zwei Schritten (Hydroxylierung in 17α-Stellung und nachfolgende Abspaltung von Essigsäure) in Dehydroepiandrosteron (DHEA) überführt werden kann. Auch das Enzym 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (HSD3B), das aus den Nebennieren stammendes DHEA in Androstendion umwandeln könnte, fehlte in sämtlichen Zelllinien.

In allen Gewebeproben wurden Proteine (TSPO und STAR) exprimiert, die durch ihre Funktion, Cholesterin zur inneren Membran von Mitochondrien zu transportieren, auf das Potenzial zur De-novo-Synthese von Steroidhormonen hindeuten. Ferner wird durchweg Cholesterin-Monooxygenase (CYP11A1) exprimiert, mit deren Hilfe aus Cholesterin durch Spaltung der Seitenkette das Pregnenolon entsteht.

Die jeweilige Rate an Proben in denen die Schlüsselenzyme der Androgensynthese (CYP11A1, HSD3B1/2, CYP17A1 und HSD17B5) exprimiert waren, geht aus der Abbildung hervor. Danach hatte jeweils eine Mehrheit der Gewebeproben aus normaler Prostata, BPH und PCa das notwendige Enzymrepertoire zur De-novo-Synthese von Testosteron (Abb.). Daraus lässt sich allerdings nicht entnehmen, inwieweit eine De-novo-Synthese von Androgenen in den verschiedenen Gewebetypen der Prostata klinisch relevant sein kann. Bei Fehlen von HSD3B ist zwar die De-novo-Synthese von DHEA möglich, das dann aber nicht in Testosteron überführt werden kann. Auch ohne HSD3B und/oder CYP17A1 können adrenale Androgene in der Prostata in Testosteron umgewandelt werden.

Schlussfolgerungen
Prostatagewebeproben enthalten mRNA-Transkripte, die für steroidogene Schlüsselenzyme kodieren. Zudem werden Proteine exprimiert, die auf das Potenzial für die De-novo-Synthese von Steroidhormonen hindeuten. Das Fehlen essenzieller steroidogener Enzyme in kultivierten normalen und malignen Prostatazellen stellt deren Verwendung in Studien zur Steroidbiosynthese in Frage.
   
Literatur:
Sakai M, Martinez-Arguelles DB, Aprikian AG, et al. 2016. De novo steroid biosynthesis in human prostate cell lines and biopsies. Prostate 76:575-587.

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