Testosteronsubstitution bei Diabetes mellitus und niedrigem Testosteronspiegel


In verschiedenen Studien wurden unter einer Testosterontherapie bei hypogonadalen Männern mit und ohne einen Diabetes mellitus Typ 2 die Abnahme von Insulinresistenz des Bauchumfangs, der Cholesterin- und der glykosylierten Hämoglobin (HbA1C)-Konzentrationen sowie ein erniedrigter Nüchtern-Blutzuckerspiegel festgestellt. Andererseits führt der Entzug von Testosteron bei hypogonadalen Männern zu verminderter Insulinsensivität. Auch Prostatakrebs-Patienten haben unter einer Androgendepressionstherapie ein deutlich erhöhtes Risiko, Diabetes mellitus zu entwickeln. Ferner weisen epidemiologische Daten für Männer mit niedrigem Testosteronspiegel eine erhöhte Gesamtsterblichkeit und kardiovaskuläre Mortalität aus.


Direkter Beweis: Diabetesrisiko kann vom Testosteronspiegel abhängen

    Es ist heute hinreichend bekannt, dass Männer mit Diabetes mellitus vom Typ 2 häufig einen niedrigen Testosteronspiegel aufweisen. Prospektiv erhobene epidemiologische Date führten zu dem Schluss, dass niedrige Testosteronspiegel das Diabetesrisiko erhöhen könnten. Der direkte Beweis hierfür stand jedoch aus. Dieser gelang jetzt zunächst im Tierversuch mit männlichen Labormäusen, bei denen die Expression des Androgenrezeptors im Fettgewebe ausgeschaltet worden war [1]. Die Tiere erkrankten auch bei normal kalorischer Ernährung bereits früzeitig an Insulinresistenz. Bei hoch kalorischerm Futter beschleunigte sich diese Entwicklung drastisch. Typisch war zudem eine ausgeprägte viszerale Adipositas. Als biochemisches Ergebnis der Untersuchung ergab sich bei unzureichender Testosteronwirkung eine Erhöhung des Retinol-Bindungsproteins-4 (RBP4) im Fettgewebe. Bedeutsam ist insbesondere, dass die Ausschaltung des Androgenrezeptors im Fettgewebe Insulinresistenz zur Folge hatte, ungeachtet ob die Tiere adipös waren oder nicht.
Verbesserung der glykämischen Kontrolle und Insulinresistenz bei Testosteronausgleich
    In verschiedenen Studien wurden bei Diabetikern mit niedrigem Testosteronspiegel bereits nach dreimonatigem Testosteronausgleich Verbesserungen der glykämischen Kontrolle und der Insulinresistenz registriert [2]. Bei Männern mit verringerter Glukosetoleranz erniedrigten sich unter der Testosterongabe die Blutzuckerwerte. Das Proinsulin wie auch das Insulin im Serum nahmen ab, und HbA1C sank bis zum dritten Monat der Behandlung mit Testosteron sowie darüber hinaus weiter bis zu 12. Monat. Zugleich kam es frühzeitig zur Verringerung des Homeostasis Model Assesment Index of Insulin Resistance (HPOMA-IR).
          In der Münchener Praxisstudie wurden Männer mit einem neu diagnostizierten Diabetes mellitus und einem niedrigen Testosteronspiegel ein Jahr entweder allein mit einer Intervention des Lebensstils oder zusätzlich mit Testosteronsubstitution therapiert. Allein mit verhaltenstherapeutischen Maßnahmen wurden zwar Erfolge hinsichtlich der Abnahme des abdominalen Fettgewebes, der Normalisierung der Blutfette und der Blutzuckerkontrolle erreicht, doch die Zielwerte der International Diabetes Federation bezüglich Bauchumfang, Gesamtcholesterin, High Density Lipoprotein (HDL) und HbA1C wurden verfehlt. Bei den Männern, die zugleich Testosteron erhielten, waren jedoch nach einem Jahr sämtliche Zielwerte erfüllt [3].

Kontrollierte Studiendaten zu Testosteronausgleich bei Diabetikern
    In kontrollierten Interventionsstudien mit Testosteron wurden unter anderem auch auch günstige Effekte auf den Blutzucker, HbA1C, viszerale Adipositas und Insulinresistenz erreicht [4, 5]. Durch Testosteronausgleich wurde in einer Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie bei Männern mit einem Diabetes mellitus die Insulinresistenz deutlich reduziert. Der Spiegel an Gesamtkollesterin sank, und der Abbau abdominalen Fettgewebes verringerte sich der Bauchumfang [4].
          In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie wurden Männer mit Diabetes mellitus und/oder einem metabolischen Syndrom sowie einem Spiegel an Gesamttestosteron <11 nMol/l oder einem Spiegel an freiem Testosteron <255 pMol/l mit Testosteron oder Placebo behandelt. Insgesamt 220 Teilnehmer im mittleren Alter von 60 Jahren wurden randomisiert (Testosteron: n=108; Placebo: n=112). In der Gesamtkohorte wurden bei 137 Männern (62%) ein Diabetes mellitus Typ 2 und bei 176 Männern (80%) ein metabolisches Syndrom diagnostiziert. Die Insulinresistenz verbesserte sich im Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) im Gesamtkollektiv nach sechs Monaten um 15,2% (p=0,018) und nach 12 Monaten um 16,4% (p=0,006). Bei den Diabetikern wurde nach 9 Monaten eine Abnahme des HbA1C um 0,446%; (p=0,035) registriert [5].      

Testosteron-Substitutionstherapie gilt als nebenwirkungsarm und gut verträglich
    Die Substitution hypogonadaler Männer mit Testosteron hat sich in etlichen Studien als gut verträglich und Nebenwirkungsarm erwiesen. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die Testosteron oder Placebo erhielten, beobachtet. Zudem sind die Nebenwirkungen weit überwiegend (>97%) leichtet oder moderater Natur.
          Hinsichtlich der Prostata kann die Testosteronsubstitution anhand veröffentlichter Studienergebnisse heute als sicher gelten. In Langzeitstudien ergab sich kein Zusammenhang zwischen dem Testosteronspiegel und dem Prostatakarzinom-Risiko. Der PSA-Spiegel erhöhte sich bei Testosteronsubstitution in der Regel nur innerhalb des altersangepassten Normalwerts. Führende Experten haben in der S3-Leitlinie Prostatakarzinom denn auch eine Stellungnahme zur Testosteronsubstitution bei klinisch schwer symptomatischen Patienten mit nachgewiesenem Testosteronmangel nach kurativer Therapie eines Prostatakarzinoms abgegeben: Da die Substitution mit Testosteron für diese Patienten eine Reduktion von Symptomen und Risiken des Testosteronmangels und auch eine erhebliche Steigerung der Lebensqualität ermöglichen kann, sollte ihr Einsatz bei diesem Patientenkollektiv nicht kategorisch ausgeschlossen werden.

    Literatur:
    [1] McInnes KJ, Smith LB, Hunger NI, et al. 2012. Deletion of the androgen receptor in adipose tissue in male mice elevates retinol binding protein 4 and reveals independent effects on visceral fat mass and on glucose homeostasis. Diabetes 61:1072-1081.
    [2] Saad F, Aversa A, Isidori AM, 2011. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved. Eur J Endocrinol 165:675-685.
    [3] Heufelder AE, Saad F, Bunck MC, Gooren L, 2009. Fifty-two-week treatment with diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal testosterone. J Androl 30:726-733.
    [4] Kapoor D, Goodwin E, Channer KS, Jones TH, 2006. Testosterone replacement therapie improves insulin resistance, glycemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 154:899-906.
    [5] Jones TH, Arver S, Behre HM, et al. 2011. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 Study). Diabetes Care 34:828-837.



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