Testosteroneinfluss auf den HDL-Molekülkomplex und die HDL-Funktionen


Für Männer ist das Risiko für Herz-Kreislauf-Krankheiten höherer als bei prämenopausalen Frauen. Hieraus wurde vorschnell der Schluss gezogen, bei Frauen schützten Estrogene das Herz und die Gefäße, während Testosteron bei Männern mit erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität im Zusammenhang stehe. Dem widersprechen in letzter Zeit gewonnene epidemiologische Daten, wonach gerade Männer mit niedrigen Serum-Androgenspiegeln ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko haben. Dieser scheinbare Widerspruch führte auf die Spur, dass die Höhe des HDL-Spiegels nicht das alleinige Kriterium für die atheroprotektive Wirkung von HDL ist, sondern auch modifizierte HDL-Funktionen eine wichtige Rolle spielen. Dass HDL-Modifikationen auch durch Testosteron beeinflusst werden, wird aus aktuellen Publikationen deutlich.


HDL-Spiegel allein kein zuverlässiger Prädiktor des kardiovaskulären Risikos

    High density lipoprotein (HDL) im Blut schützt vor Atherosklerose und ischämischen Herzkrankheiten. Bei Frauen findet sich im Mittel ein höherer Serum-HDL-Spiegel als bei Männern. Dementsprechend gelten höhere HDL-Spiegel generell als kardioprotektiv. Andererseits konnte die Rate an kardiovaskulären Ereignissen durch medikamentöse Anhebung des HDL-Spiegels nicht gesenkt werden. Aus diesem Grund wurde kürzlich eine Studie mit Niacin vorzeitig abgebrochen [2011. The Atherothrombosis Intervention in Metabolic syndrome with low HDL/high triglycerides: impact on Global Health outcomes (AIM-HIGH) trial. Am Heart J 161:538-543]. Ähnlich negative Ergebnisse lieferte eine Prüfung mit der Anhebung des HDL-Spiegels durch Torcetrapib, einem Inhibitor des Cholesterinester-Transferproteins [1].
HDL übernimmt die Entfernung von Cholesterin aus der Arterienwand
    Die atheroprotektive Funktion des HDL beruht im Wesentlichen auf dem Transport überschüssigen Cholesterins aus den Geweben und Blutgefäßen zur Leber, wo es durch Abbau entsorgt wird. Ist dieser als reverser Cholesterintransport bezeichnete Prozess gehemmt, entwickeln sich in den Gefäßen atherosklerotische Veränderungen. Für letzteres Risiko ist die Kapazität von HDL, Cholesterin aus Makrophagen aufzunehmen (cholesterol efflux capacity), ein bestimmender Faktor – unabhängig von der HDL-Konzentration [2]. Bei einer hohen cholersterol efflux capacity wurde bei gesunden Probanden eine geringe Intima-Media-Dicke der Karotiden ermittelt, die auf ein vermindertes Atherosklerose-Risiko hindeutet. Ferner ließ sich in einer Fall-Kontroll-Gruppe aus 793 Patienten [442 mit angiographisch gesicherter koronarer Herzkrankheit (KHK)] eine hohe cholesterol efflux capacity mit vermindertem KHK-Risiko assoziieren.

Testosteron begünstigt die HDL-induzierte Entfernung von Cholesterin aus der Arterienwand
    Exogene Androgene können die Konzentration des HDL-Cholesterins im Blut erniedrigen. Andererseits haben Männer mit niedrigem Testosteronspiegel ein höheres kardiovaskuläres Risiko als Männer mit einem höheren Testosteronspiegel im physiologischen Bereich. Solche Befunde, die sich zu widersprechen scheinen, bestätigen die Auffassung, dass beim HDL "Qualität vor Quantiät" geht, d. h. die HDL-Funktion ist besser geeignet, das kardiovaskuläre Risiko einzuschätzen, als die HDL-Konzentration. Die Frage ist nur, welche Strukturveränderungen im HDL-Proteinkomplex durch Testosteron begünstigt werden, und auf welche Weise diese Modifikanten die Funktion von HDL beeinflussen.
          Aktuell wurde berichtet, dass akuter Testosteronentzug über 28 Tage durch Gabe des GnRH-Antagonisten Acylin bei jungen gesunden männlichen Probanden den HDL-Spiegel und die cholesterol efflux capacity signifikant ansteigen lässt [3]. Das lässt sich als atheroprotektive Reaktion interpretieren. Interessant wären zum Vergleich Ergebnisse bei älteren Prostatakrebs-Patienten unter einer langzeitigen Androgen-Deprivationstherapie, deren kardiovaskuläres Risiko bekanntlich deutlich erhöht ist.

Testosteronsubstitution bei gesunden älteren Männern mit Late-onset-Hypogonadismus (LOH)
    Testosteronsubstitution bei älteren gebrechlichen Männern mit hoher Belastung durch Komorbidität führte zu einer erhöhten Rate an kardiovaskulären Ereignissen [4]. Demgegenüber wurden in einer Studie mit gesunden LOH-Patienten, die ein intermediate frail oder ein frail syndrome aufwiesen, nur die positiven Effekte einer Testosteronbehandlung registriert, wobei keine Zunahme der kardiovaskulären Ereignisse auftrat. [5].
          Der Einfluss einer Testosteron-Substitutionstherapie auf die Zusammensetzung des HDL-Proteinkomplexes und die HDL-vermittelte cholesterol efflux capacity wurden aktuell bei 23 älteren, hypogonadalen Männern (Alter: 51-83 Jahre; basaler Testosteronspiegel: ≤2,8 ng/ml) untersucht [6]. Die Patienten erhielten über drei Monate eine Behandlung mit 1%igem AndroGel mit oder ohne den 5α-Reduktase-Inhibitor Dutasterid. Eine Veränderung des HDL-Spiegels im Serum wurde nicht registriert. Im HDL-Proteinkomplex ergab die Analyse eine Vermehrung der Paraoxonase-1 und der Fibrinogen-α-Kette, während zugleich das Apolipoprotein A-IV verringert war. Das exogene Testosteron hatte keinen Einfluss auf die cholesterol efflux capacity. Keine Unterschiede ergaben sich bei den Männern mit oder ohne Dutasterid-Behandlung, so dass die Effekte als unabhängig von der Reduktion des Testosterons zu Dihydrotestosteron angesehen werden können.
          Obige Befunde verdeutlichen, dass die Anhebung des Testosteronspiegels bei hypogonadalen Männern zu veränderten HDL-Milekülkomplexen führt, dass es dabei aber zu keinem Absinken der cholesterol efflux capacity kommt. Allerdings fehlen bislang funktionelle Korrelate des Testosteroneinflusses auf das HDL-Molekül, so dass die Rolle des Testosterons im HDL-Metabolismus in Verbindung mit dem kardiovaskulären Risiko weiterer Aufklärung bedarf.

    Literatur:
    [1] Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. 2007. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 357:2119-2122.
    [2] Khera AV, Cuchel M, de la Llera-Moya M, et al. 2011. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med 364:127-135.
    [3] Rubinow KB, Tang C, Hoofnagle AHN, et al. 2012. Acute sex steroid withdrawl increases cholesterol efflux capacity and HDL-associated clusterin in men. Steroids 77:454-460.
    [4] Basaria S, Coviello AD, Travison TG, et al. 2010. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med 363:109-122.
    [5] Srinivas-Shankar U, Roberts SA, Connolly MJ, et al. 2010. Effects of testosterone on muscle strength, physical function, body composition, and quality of life in intermediate-frail and frail elderly men: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 95:639-650.
    [6] Rubinow KB, Vaisar T, Tang C, et al. 2012. Testosterone replacement in hypogonadal men alters the HDL proteome but not HDL cholesterol efflux capacity. J Lipid Res [Epub ahead of print].



Juni 2012 Druckversion jfs
fusszeile

 
       © 2003-2016 pro-anima medizin medien  –   impressum   –  mediadaten  –   konzeption