CAG-Polymorphismus des Androgenrezeptor-Gens

Einfluss auf Ergebnis der Testosterontherapie bei hypogonadotropem Hypogonadismus

Hintergrund

Zwischen der Anzahl aneinander gereihter CAG-Tripletts im Exon 1 des Androgenrezeptor (AR)-Gens und der transkriptionellen Aktivität des AR besteht ein Zusammenhang. Doch über die Verbindung zwischen den CAG-Polymorphismus des AR-Gens und dem metabolischen Profil gibt es einander widersprechende Befunde. Zum einen wurde eine hohe Anzahl von CAG-Repeats mit niedrigen LDH-Cholesterinspiegeln und erhöhter Schwere von koronaren Herzkrankheiten in Zusammenhang gebracht [1]. Andererseits wurden bei einer hohen Anzahl an CAG-Repeats gravierende kardiovaskuläre Risikofaktoren festgestellt [2].

Zielsetzung
Inwieweit sich die Anzahl der CAG-Repeats bei der Testosteronsubstitution eines hypogonadotropen Hypogonadismus auswirkt, wurde bei Männern untersucht, die nach operativer Behandlung eines Hypophysenadenoms unter hypogonadotropem Hypogonadismus litten und mit Testosteron substituiert wurden [3, 4].

Patienten und Methoden
An den Studien waren 15 Männer [3] bzw. 12 Männer [4] beteiligt, die sich nach operativer Entfernung des Hypophysenadenoms einer Testosteron-Ausgleichstherapie aufgrund von hypogonadotropem Hypogonasismus unterzogen. Bestimmungen der Studienparameter erfolgten zu Beginn der Testosteronsubstitution und dann erneut nach 74 bis 84 Wochen. Alle Patienten wurden in Abhängigkeit ihrer spezifischen Hormondefizite mit adäquaten Dosen von Kortisonacetat, rekombinantem Wachstumshormon und Levothyroxin behandelt. Zudem wurde eine Genotypisierung der CAG-Repeats des AR-Gens vorgenommen.



Bisherige Befunde
Allgemein wird von einer eher relativ geringen Prävalenz der Hypophysentumore ausgegangen. Andererseits wurde in einer Metaanalyse der enorm hohen Wert 16,7% ermittelt (14.4% in Autopsiestudien und 22.5% in radiologischen Studien) [5]. Eine aktuellere Untersuchung in Großbritannien ergab eine Prävalenz von 77,6 Fällen eines Hypophysenadenoms auf 100 000 Einwohner [6].


Die Anzahl der CAG-Repeats ist invers mit der transkriptorischen Aktivität des AR korreliert.

Aktuelle Ergebnisse
Der Testosteronspiegel stieg nach Einleitung der Testosterontherapie von 1,53±0,5 auf 3,96±0,4 ng/ml. Die Anzahl der CAG-Tripletts des AR-Gens betrug 18,1±3,4. Bei den Teilnehmern stand eine kürzere Sequenz des CAG-Repeat-Polymorphismus mit einer deutlich stärker ausgeprägten Verbesserung zahlreicher kardiovaskulärer Risikofaktoren im Zusammenhang [3]: Signifikante Reduzierungen wurden für das Körpergewicht, den Blutglukosespiegel, das HbA1c, das LDL-Cholesterin, die Triglyceri­de, die homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), und den systolischen wie auch diastolischen Blutdruck registriert. Das HDL-Cholesterin stieg signifikant an.

Bei 12 Patienten wurden Serummarker des Knochenmetabolismus bestimmt und Knochenmineraldichtemessungen durchgeführt [4]. In der Gruppe veränderten sich die Serummarker während des Messintervalls kaum, während die Knochenmineraldichte zwar nur in geringem Maße aber signifikant zunahm. Die Veränderung der Knochenmineraldichte war negativ und signifikant mit der Anzahl der CAG-Trippletts im AR-Gen korreliert


Schlussfolgerungen
Bei Männern mit postoperativem hypogonadotropem Hypogonadismus, wurden nach der Testosteron-Substitutionstherapie eindeutigere metabolische Verbesserungen [3] und Knochenmineraldichte-Erhöhungen [4] registriert, wenn ihr Androgenrezeptor-Gen eine geringe Anzahl an CAG-Wiederholungen aufwies als bei einer langen repetitiven CAG-Sequenz. Dieser Effekt war nicht von begleitenden Substitutionstherapien zur Kompensation der Hormondefizite durch Hypophysenfunktionsstörung abhängig.
   
Literatur:
[1] Alevizaki M, Cimponeriu AT, Garofallaki M, et al. 2003. The androgen receptor gene CAG polymorphism is associated with the severity of coronary artery disease in men. Clin Endocrinol 59:749–755.
[2] Haring R, Ernst F, Schurmann C, et al. 2012. The androgen receptor CAG repeat polymorphism as a risk factor of low serum testosterone and its cardiometabolic effects in men. Int J Androl 35:511–520.
[3] Tirabassi G, delli Muti N, Corona G, et al. 2013. Androgen receptor gene CAG repeat polymorphism regulates the metabolic effects of testosterone replacement therapy in male postsurgical hypogonadotropic hypogonadism. Internat J Endocrinol 2013:816740.
[4] Tirabassi GT, delli Muti N, Gioia A, et al. 2014. Effects of testosterone replacement therapy on bone metabolism in male post-surgical hypogonadotropic hypogonadism: focus on the role of androgen receptor CAG polymorphism. J Endocrinol Invest [Epub ahead of print].
[5] Ezzat S, Asa SL, Couldwell WT, et al. 2004. The prevalence of pituitary adenomas: a systematic review. Cancer 101:613-619.
[6] Fernandez A, Karavitaki N, Wass JA, 2010. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf) 72:377-382.


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