Kallmann-Syndrom und normosmischer hypogonadotroper Hypogonadismus die gleiche komplexe Krankheit?

Hintergrund

Hypogonadotroper Hypogonadismus (HH) ist eine fehlerhafte Entwicklung des Gonadotropin-releasing Hormon (GnRH)-Pulsgenerators sowie der hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Achse während der Embryonalzeit. Das Kallmann-Syndrom (KS) ist eine genetische Erkrankung, bei der definitionsgemäß eine Kombination von HH und Hyp-/Anosmie vorliegt. Andererseits reicht das Riechvermögen bei so genannter idiopathischer HH von Anosmie (KS) bis zu Normosmie (normosmische HH) [1]. Ferner wurden in letzter Zeit verschiedene Mutationen bei Genen wie FGFR1, FGF8, PROK2 und PROKR2 sowohl bei KS als auch bei normosmischer HH nachgewiesen. Damit verschwimmen die Grenzen zwischen Hyp-/anosmischer und normosmischer HH, so dass unter Umständen klinisch von der gleichen komplexen Krankheit ausgegangen werden kann [2].

Zielsetzung
Es sollten die phänotypischen Merkmale bei Patienten mit normosmischer und hyp-/anosmischer HH ermittelt werden. Insbesondere wurden andere als olfaktorische Entwicklungsanomalien bei beiden HH-Erscheinungsformen verglichen [2].

Patienten und Methoden
Es wurden 36 Patienten (31 Männer, 5 Frauen) mit HH untersucht. In 9 Fällen lag ein familiärer und in 27 Fällen ein sporadischer HH vor. Bei 33 Patienten war die Krankheit angeboren. Bei der Aufnahme in die Studie wurden 24 männliche Patienten mit Testosteron substituiert. Aufgrund von Kinderwunsch erfolgte die Substitution bei 5 Männern mit Gonadotropinen.

Für die Studie wurden eine physische Untersuchung, ein Geruchstest, eine Audiometrie, eine Ultraschall-Diagnostik der Nieren und eine Magnetresonanztomographie der olfaktorischen Strukturen durchgeführt.

Bisherige Befunde
Die Prävalenz des KS beim männlichen Geschlecht liegt bei 1/4.000 bis 1/10.000 und ist deutlich höher (ca. 7:1) als beim weiblichen Geschlecht. Als ursächliche Mutationen gelten insbesondere Varianten von 4 KAL-Genen. Beim KS wird von einer genetisch bedingten Aplasie des Bulbus olfactorius ausgegangen. Darüber hinaus treten häufig weitere Entwicklungsanomalien wie unilaterale Nierenagenesie, Corpus-callosum-Agenesie, kraniofaziale Asymmetrien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Schallempfindungsstörungen, Ataxie und Synkinesie auf.

Bei Männern erfordert HH normalerweise die lebenslange Substitution mit Testosteron. Allerdings wurde bei ca. 10% der betroffenen Patienten mit oder ohne partieller Pubertät von der spontanen Reversibilität des hypogonadotropen Hypogonadismus im späteren Leben berichtet [3]. Die Diagnose erfolgt in der Regel erst bei der Abklärung einer ausbleibenden Pubertät. Demzufolge ist eine aktuell veröffentlichte Hypothese, wonach bei einer früh einsetzenden Therapie des KS im Neonatalalter die sexuelle Reifung bei Vermeidung eines eunuchoiden Habitus erreicht werden könne, zunächst wohl eher von akademischem Interesse [4].

Aktuelle Ergebnisse [2]
Anhand des Geruchtests wurden die Patienten in normosmisch (n=21) und hyp-/anosmisch (n=15) eingeteilt. Bei 10/25 Patienten wurde die Hypoplasie/Agenesie der olfaktorischen Bulbi ermittelt. Bemerkenswerterweise waren die olfaktorischen Strukturen bei bei drei anosmischen Patienten normal ausgebildet, während bei einem normosmischen Patienten unilateral eine hypoplastischer Bulbus vorlag.

Die Verteilung weiterer diagnostizierter Entwicklungsanomalien auf HH-Patienten mit Hyp-/Anosmie und Normosmie ist in der Tabelle dargestellt. Signifikante Unterschiede zwischen beiden HH-Formen traten ausser bei der Hypoplasie/Agenesie der olfaktorischen Bulbi bei keiner weiteren Entwicklungsanomalie auf. Die Aussage wird allerdings aufgrund der relativ geringen Patientenzahl relativiert.

Tabelle: Anteil der Entwicklungsanomalien bei HH-Patienten
Entwicklungsanomalie Hyp-/anosmischer HH Normosmischer HH
 Hypoplasie/Agenesie der
 olfaktorischen Bulbi
 Neurosensorischer Hörverlust
 Renale Anomalien
 Mittelliniendefekte (gesamt)
 Gaumenanomalie
 Zahnagenesie
 Überzählige Zähne
 Trichterbrust
 Bimanuelle Synkinesie
 Iriskolobom
 Fehlender Nasenknorpel
 Kryptorchidismus

75 % (9/12)

28.5% (4/14)
26.6% (4/15)
53.3% (8/15)
40% (6/15)
20% (3/15)
6.6% (1/15)
6.6% (1/15)
6.6% (1/15)
13.3% (2/15)
13.3% (2/15)
25% (3/12)

7,6 % (1/13)

52.6% (10/19)
28.5% (6/21)
47.6% (10/21)
47.6% (10/21)
14.2% (3/21)
4.7% (1/21)
4.7% (1/21)
4.7% (1/21)
(0/21)
(0/21)
5.2% (1/19)


Bei der aktuellen Untersuchung lag bei keinem der männlichen Patienten Kryptorchismus vor. Die Angaben in der Tabelle beziehen sich auf die anamnestische Erhebung.


Schlussfolgerungen
Während anatomische Anomalien des olfaktorischen Trakts im wesentlichen auf HH-Patienten mit Hyp-/Anosmie beschränkt sind, kommen andere Entwicklungsanomalien wie insbesondere Mittelliniendefekte und neurosensorischer Hörverlust unabhängig von Hyp-/Anosmie sowohl bei KS als auch normosmischer HH vor. Es scheint somit berechtigt, bei KS und normosmischem HH von derselben komplexen Krankheit auszugehen.
   
Literatur:
[1] Lewkowitz-Shpuntoff HM, Hughes VA, Plummer L, et al. 2012. Olfactory phenotypic spectrum in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: pathophysiological and genetic implications. J Clin Endocrinol Metab 97:E136-E144.
[2] Della Valle E, Vezzani S, Rochira V, et al. 2013. Prevalence of olfactory and other developmental anomalies in patients with central hypogonadotropic hypogonadism. Front Endocrinol 4:70
[3] Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, et al. 2007. Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med 357:863-873. [4] Agustín Castañeyra-Perdomo A, Castañeyra-Ruiz L, González-Marrero I, et al. 2014. Early treatment of Kallmann syndrome may prevent eunuchoid appearance and behavior. Med Hypotheses 82:74-76.


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