Hypogonadotroper Hypogonadismus:

Defekte gonadotrope Stimulierung testikulärer Funktionen


Dem kongenitalen hypogonadotropen Hypogonadismus (CHH) liegt eine Störung im Bereich der hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Achse zugrunde. Klinisch lassen sich ein mit An- oder Hyposmie (Kallmann-Syndrom) im Zusammenhang stehender und ein isolierter (idiopaticher) hypogonadotroper Hypogonadismus unterscheiden. Infolge fehlender hypothalamischer Gonadotropin-releasing-Hormon (GnRH)-Freisetzung bzw. durch eine gestörte GnRH-Wirkung in der Hypophyse sind die Spiegel an Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) und Luteinisierungshormon (LH) erniedrigt, so dass sowohl die Spermatogenese ausbleibt als auch die Testosteronproduktion deutlich supprimiert ist. Als Leitsymptom bei CHH gilt die ausbleibende Pubertät. Bedeutsam ist daher das frühzeitige Erkennen der Krankheit und die rechtzeitige Einleitung der Hormonsubstitution. Bei Männern mit CHH ist die langfristige Substitution mit Testosteron erforderlich [1–3].


Störung übergeordneter Regulationszentren

    Beim sekundären Hypogonadismus liegt fast immer eine Störung der übergeordneten Regulationszentren im Hypothalamus und/oder Hypophyse vor. In seltenen Fällen wurden aber auch Defekte der beta-Untereinheit von FSH oder LH beschrieben.
    (I) Störungen bei der Entwicklung der GnRH-Neuronen durch ausbleibende Migration und Differenzierung der Neuronen führen zu Aplasie der GnRH-Neuronen und des olfaktorischen Traktes.
    (II) Funktionsstörungen des Hypothalamus bzw. der GnRH-Neuronen beeinträchtigen die GnRH-Synthese.
    (III) Inaktive GnRH-Rezeptorvarianten im Hypophysenvorderlappen bewirken GnRH-Resistenz.
    (IV) Schadhafte FSH- und LH-Untereinheiten infolge Synthesedefekts führen zu Gonadotropinmangel.
    In den letzten Jahren sind eine Reihe neuer genetischer Ursachen des hypogonadotropen Hypogonadismus aufgeklärt worden. Dennoch ist der zugrundeliegende Defekt bei mehr als der Hälfte Betroffener noch nicht entdeckt. Neben genetischen Ursachen sind auch erworbene Ursachen wie insbesondere Unterernährung und Lerberkrankheiten für hypogonadotropen Hypogonadismus bekannt [4]. Tritt die Krankheit vor der Pubertät auf, ist die Abgrenzung gegenüber CHH schwierig.

    Die Laborwerte bei hypogonadotropem Hypogonadismus sind relativ eindeutig mit einem sehr niedrigen Spiegel an Testosteron und niedrigen bis niedrig normalen Spiegeln an Gonadotropinen und Inhibin B. Bei dieser Konstellation lässt sich ein primärer Hypogonadismus ausschließen.



Ausbleibende pubertäre Entwicklung als Leitsymptom
    Meist werden Knaben mit CHH erst auffällig, wenn die Pubertät auf sich warten lässt oder die sexuelle Entwicklung unvollständig bleibt. Wird die Krankheit erst nach dem 16. Lebensjahr erkannt, haben sich aufgrund des Hypogonadismus zumeist bereits eunuchoide Skelettproportionen herausgebildet. Ein eunuchoider Hochwuchs lässt sich naturgemäß nicht korrigieren.

    Für die normal verlaufende Pubertät und die Entwicklung der reproduktiven Funktion ist die regulierte Freisetzung und Wirkung von GnRH erforderlich. Hierbei übernimmt der GnRH-Pulsgenerator die grundlegende Funktion. Während der Kindheit bremsen inhibitorische Neurotransmitter wie insbesondere Gamma-Aminobuttersäure (GABA) die GnRH-Sekretion. Zur Initiation der Pubertät bedarf es der zunehmenden Freisetzung von GnRH aus dem Hypothalamus. Das geschieht durch koordinierte Veränderungen bei der transsynaptischen und neuronal-glialen Kommunikation, wobei der transsynaptische inhibitorische Tonus allmählich abnimmt [5].

Kallmann-Syndrom
    Während der frühen Embryonalentwicklung werden die GnRH-Neuronen im Epithel der Riechplakode angelegt und wandern von dort aus entlang der zentralen Fortsätze des Nervus terminalis ins Gehirn. Auf der Migrationsstrecke lassen sich die Nervenfasern mit Antikörpern gegen Zelladhäsionsmoleküle markieren. Im Hypothalamus verteilen sich die nur etwa 1.000 GnRH-Neuronen, ohne sich in einer Kerngruppe zu organisieren. Trotzdem bilden sie in ihrer Gesamtheit den GnRH-Pulsgenerator, dessen koordinierte, episodische GnRH-Freisetzung unter anderem als Taktgeber der testikulären Testosteron-Freisetzung fungiert.

    Dem Kallmann-Syndrom liegt eine Agenesie des Bulbus olfactorius zugrunde, so dass die wandernden GnRH-Neuronen im Bereich der Siebbeinplatte liegen bleiben. Bei Patienten mit Kallmann-Syndrom wurde erstmals eine molekulare Grundlage für ererbten idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus aufgeklärt. Diese Fälle ließen sich auf Mutationen im X-chromosomal rezessiv vererbten KAL1-Gen zurückführen. Das KAL1-Gen kodiert für Anosmin-1, ein Sekretionsprodukt, das eine Rolle bei der Migration der GnRH-Neuronen aus dem Gebiet der olfaktorischen Plakode via Siebbeinplatte in den medio-basalen Hypothalamus spielt. Seither sind ca. 7 weitere autosomal dominant vererbliche Gene im Zusammenhang mit dem Kallmann-Syndrom nachgewiesen worden [3].

    Bei einem Teil der Patienten mit hypogonadotropem Hypogonadismus (8% beim Kallmann-Syndrom) kann sich der Defekt im frühen Erwachsenenalter zurückbilden. Dies macht sich zumeist durch eine spontane Hodenvergrößerung während der Testosteron-Substitutionstherapie bemerkbar [6].

Rechtzeitiges Einleiten der Testosteronsubstitution wichtig
    Bei neugeborenen Knaben mit Mikropenis (oft in Verbindung mit Kryptorchismus) besteht der Verdacht auf CHH, der dann differentialdiagnostisch abgeklärt werden muss. Im Kindesalter wird unter Umständen ein fehlender oder nur schwach ausgeprägter Geruchssinn auffällig. Sollte somit das Vorliegen einer CHH bei einem Knaben bekannt sein, erfolgt über die Kindheit hinweg keine Therapie. Bei der Einleitung der Pubertät mit exogenem Hormon wird darauf abgezielt, die Bedingungen dieses Entwicklungsschritts möglicht natürlich nachzuahmen. Die Testosteron-Substitutionstherapie erfolgt beim Adoleszenten zunächst in niedriger Dosierung und wird über die nächsten 4 bis 5 Jahre langsam gesteigert. Damit wird erreicht, dass es zur Virilisierung kommt, meist aber nicht zur adäquaten Volumenzunahme der Hoden. Die Spermatogenese bleibt dann aus.

    Besteht bei Patienten mit isoliertem hypogonadotropen Hypogonadismus oder Kallmann-Syndrom Kinderwunsch, ist die Behandlung mit humanem Choriongonadotropin (HCG) und Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) oder pulsatilem GnRH in der Regel erfolgreich. Bei einigen Patienten kann es allerdings zwei Jahre oder länger dauern, bis die volle Spermienproduktion in Gang kommt.

    Patienten mit CHH leiden massiv unter Testosteronmangel bzw. auch dem daraus resultierenden Estrogenmangel. Beide Sexualhormone sind essentiell für die Ausreifung des Skelettsystems. Ihr Mangel führt dazu, dass sich die Epiphysenfugen nicht schließen und es zu eunuchoidem Hochwuchs kommt. Ferner ist bei solchen Patienten das Skelettsystem nur unzureichend ausgereift und mineralisiert, so dass sich schon in jungen Jahren eine Osteoporose entwickeln kann, die unter Umständen bereits im Alter von 30 bis 35 Jahren zur Invalidisierung führt.

    Im Allgemeinen ist bei Patienten mit CHH die langfristige Substitution mit Testosteron erforderlich. Hierdurch werden – wie bei allen hypogonadalen Männern – unter anderem die Knochengesundheit wie auch der Glukose- und Fettmetabolismus geschützt.

Literatur:
[1] Karges B, Neulen J, de Roux N, Karges W, 2012 Genetics of isolated hyüoganodotropic hypogonadism: role of GnRH receptor and other genes. Int J Endocrinol doi:10.1155/2012/147893
[2] Young J. 2012. Approach to the male patient with congenital hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 97:707-718.
[3] Mitchell AL, Dwyer A, Pitteloud N, Quinton R, 2011. Genetic basis and variable phenotypic expression of Kallmann syndrome: towards a unifying theory. Trends Endocrinol Metab 22:249-258.
[4] Salenave S, Trabado S, Maione L, et al. 2012. Male acquired hypogonadotropic hypogonadism: diagnosis and treatment. Ann Endocrinol (Paris) 73:141-146.
[5] Ojeda SR, Lomniczi A, Mastronardi C, et al. 2006. Minireview: the neuroendocrine regulation of puberty: is the time ripe for a systems biology approach? Endocrinology 147:1166-1174.
[6] Laitinen E-M, Tommiska J, Sane T, et al. 2012. Reversible congenital hypogonadotropic hypogonadism in patients with CHD7, FGFR1 or GNRHR mutations. PLoS One 7:e39450.

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