navi andrologie
LUTS und ED
Epidemiologische, pathophysiologische und therapeutische Korrelationen

FAZIT:
Die unabhängige Verbindung von LUTS und ED ist durch zahlreiche epidemiologische Studien gut belegt. Gemeinsame pathophysiologische Mechanismen umfassen die verminderte Verfügbarkeit von NO, erhöhte Aktivitäten des α1-Adrenorezeptorsystems und der Rho-Kinase wie auch Atherosklerose der Beckenarterien und Androgenmangel. Verschiedene therapeutische Maßnahmen bei LUTS können sich positiv auf die erektile Funktion auswirken. Andererseits haben PDE5-Inhibitoren das Potenzial zur Linderung von BPH/LUTS.

Symptome des unteren Harntrakts (LUTS, lower urinary tract symptoms) wie auch erektile Dysfunktion (ED) treten einzeln oder gemeinsam bei zahlreichen Männern bereits im mittleren Lebensabschnitt in Erscheinung und sind im Alter weit verbreitete, typische Männerleiden, die mit einer beträchtlichen Einbuße an Lebensqualität einhergehen. In den letzten Jahren haben epidemiologische Studien eine Reihe von Beweisen für eine vom Alter und Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck oder Diabetes mellitus unabhängige Verbindung von LUTS und ED geliefert. Als Erklärung hierfür werden verschiedene pathophysiologische Mechanismen in Betracht gezogen: Verringerte Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid, erhöhte Rho-Kinase-Aktivierung, Hyperaktivität der α1-Adrenorezeptoren, Atherosklerose der Beckenarterien und Testosteronmangel. Hieraus ergeben sich therapeutische Konsequenzen. Bei der medikamentösen und operativen Behandlung von LUTS sind mögliche Auswirkungen hinsichtlich einer Störung der Sexualfunktionen zu berücksichtigen. Mit Phosphodiesterase-5 (PDE5)-Hemmern den heute favorisierten oralen ED-Therapeutika werden auch günstige Effekte bei LUTS erzielt [1-3].


    Miktionsstörungen in Form obstruktiver LUTS (verzögerter Miktionsbeginn, Harnstrahlabschwächung, Nachträufeln, Restharnbildung, Harnstottern) und irritativer LUTS (Dysurie, Pollakisurie, Nykturie, Algurie, Strangurie, imperativer Harndrang) sind bei Männern mit fortschreitendem Alter weit verbreitet. Desgleichen steigt die Prävalenz von ED im Alter erheblich an. Im vergangenen Jahrzehnt wurden Verbindungen zwischen LUTS und ED auf epidemiologischer, pathophysiologischer und therapeutischer Ebene intensiv untersucht.

Epidemiologische Indizien für den Zusammenhang zwischen LUTS und ED
    Die ausgeprägte Korrelation von LUTS und ED wird aus den Ergebnissen einer Reihe longitudinaler und Querschnittsstudien deutlich (Tabelle 1):
    In einer Querschnittsstudie zur Erfassung des Einflusses von LUTS auf die männliche sexuelle Gesundheit wurden Daten von 11.834 Männern im mittleren Alter von 56 Jahren in den USA, Großbritannien und Schweden analysiert [4]: Nahezu 30% der Männer mit LUTS gaben an, dass sich durch die Symptome ihre Freude an sexueller Betätigung vermindert hatte, und bei 25% waren LUTS der Grund für ein eingeschränktes Sexualleben. Bei Männern mit mehreren LUTS wurde vermehrt eine schwere ED diagnostiziert, und sie litten häufig unter Ejakulationsstörungen und/oder Ejaculatio praecox. Die Schwere einer ED nahm allgemein mit der Höhe des International Prostate Symptom Scale (IPSS) Score zu (Abb. 1). Das Risiko für ED war bei Männern mit Bluthochdruck, Diabetes mellitus und Harndrang bei befürchteten Inkontinenzepisoden – insbesondere auch während sexueller Aktivität – deutlich erhöht.



    In der Health Professionals Follow-up Study wurde die Assoziation von LUTS und ED prospektiv untersucht [5]. Unter 17.086 beobachteten Männern wurden 3.953 Fälle von ED erfasst. Bei Männern, die über etliche Jahre hinweg unter LUTS litten, überstieg das Risiko, in der Folge Erektionsprobleme zu bekommen, das der Männer ohne LUTS um 40%. Das Risiko war umso höher, je belastender die LUTS waren. Interessanterweise war die Verbindung von LUTS und ED bei jüngeren Männern stärker als bei älteren ausgeprägt.

    Die Auswirkung von ED auf die Inzidenz von LUTS und den damit verbundenen Leidensdruck war Gegenstand einer finnischen Umfrage bei Männern im Alter von 50, 60 oder 70 Jahren [6]. Nach einem Follow-up von fünf Jahren standen das Auftreten von LUTS und die Ausprägung des Leidensdrucks im Zusammenhang mit der Schwere der ED zu Studienbeginn.

    In einer multinationalen Umfrage zur Verbindung von LUTS und Sexualproblemen bei 12.815 Männern im Alter von 50 bis 80 Jahren hatten vier von fünf Männern mit gravierenden LUTS eine erheblich eingeschränkte erektile Funktion, während das bei Männern ohne LUTS nur jeden Vierten betraf [7].

    Das umfassendste Datenmaterial zur Situation bei deutschen Männern lieferte die ‚Kölner 8000er Umfrage‘ [8]. Die Fragebogenaktion bei 8.000 repräsentativen 30- bis 80-jährigen Männern im Kölner Raum erbrachte für die Untersucher 4.489 auswertbare Rückmeldungen. Wie zu erwarten zeigte sich ein steiler altersbedingter Anstieg der ED-Prävalenz von 2,3% in der untersten bis 53,4% in der obersten Alterskategorie. Von insgesamt 44% der Teilnehmer an der Umfrage wurden LUTS angegeben. Zur Assoziation der ED-Daten mit Begleitkrankheiten erfolgte eine gesonderte Analyse [9]: Die Prävalenz von LUTS bei Männern mit ED betrug 72% gegenüber 38% bei den Männern ohne Erektionsprobleme.

Gemeinsamkeiten in der Pathophysiologie von LUTS und ED
    Die Verbindung von LUTS und ED wird insbesondere auch bei Betrachtung der vielfältigen Gemeinsamkeiten in der Pathophysiologie beider Leiden plausibel. Andererseits liefern die gemeinsamen pathogenetischen Mechanismen nicht den schlüssigen Beweis eines kausalen Zusammenhangs.


Verringerte Bioverfügbarkeit von NO: Störungen im Bereich der NO-cGMP-Reaktionskaskade
Hinreichend verfügbares Stickstoffmonoxid (NO) ist wesentliche Voraussetzung für die erektile Funktion. Über die NO-zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP)-Reaktionskaskade wird die Relaxation der glatten Muskulatur in den Schwellkörpern und damit die penile Erektilität reguliert. Dieser Kalzium-abhängige Mechanismus erfordert die lokale Bildung von NO mittels NO-Synthetasen (NOS), von denen in den Corpora cavernosa neuronale (nNOS)- und endotheliale (eNOS)-Isoformen nachgewiesen worden sind (Abb. 2). Beide Enzyme werden auch in den verschiedenen Abschnitten des unteren Harntrakts exprimiert. So wurde NOS-Aktivität im Urothel der Harnblase in Blutgefäßen, in Prostataepithelzellen, in Nervenfaserendigungen insbesondere im Blasenhals und der Prostata wie auch in glatten Muskelzellen des gesamten unteren Harntrakts lokalisiert. Als mögliche Ursachen einer verminderten Bioverfügbarkeit von NO kommen sowohl ein beschleunigter Abbau durch reaktive Sauerstoffverbindungen (oxidativer Stress) als auch eine unzureichende Bildung durch modifizierte Phosphorylierung oder durch verringerte Expression der NOS-Isoformen in Betracht. Mangel an NO führt zur Proliferation der prostatischen glatten Muskelzellen und damit zur Erhöhung des Auslasswiderstandes. Durch Zugabe des NO-Donators Na2[Fe(CN)5NO] zu kultivierten glatten Muskelzellen wird ein antiproliferativer Effekt erzielt [10].

Das NO-Signal geht in der Zelle auf den Second Messenger cGMP über. In dem ringförmigen Molekül bildet Phosphat zwei Esterbindungen aus, die durch das Enzym Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) gespalten und damit der NO-Effekt begrenzt wird. Im unteren Harntrakt ließ sich PDE5 immunhistochemisch in Blutgefäßen und der glatten Muskulatur nicht aber in Epithelien lokalisieren. Die PDE5-Expression war in der Harnblase und der Urethra deutlich stärker ausgeprägt als in der Prostata. Mit dem PDE5-resistenten cGMP-Analogon Sp-8-Br-PET-cGMPS wurde ein antiproliferativer Effekt erreicht [10].

Hochregulierte Aktivität der RhoA/Rho-Kinase-Signalkette

    In den letzten Jahren hat sich eine Reihe von Indizien für eine wichtige Rolle des RhoA/Rho-(ROCK)-Kinase-Reaktionsweges in der Pathophysiologie kardiovaskulärer und urogenitaler Krankheiten angesammelt [11]. Man erhofft sich hiervon eine bedeutende neue pharmakologische Option für zukünftige Therapiekonzepte bei Funktionsstörungen des Urogenitalsystems. Hyperaktivität auf der RhoA/Rho-Kinase-Signalkette interferiert mit der Relaxation der glatten Muskulatur in den Corpora cavernosa und der Harnblase (Abb. 3) und trägt auf diese Weise zur Entwicklung von ED und LUTS bei [12]. Diesbezügliche Ergebnisse wurden hauptsächlich tierexperimentell, bevorzugt an Ratten mit Streptozotocin-induziertem Diabetes gewonnen [13, 14].



    Von der Harnblase ausgehende LUTS sind in Verbindung mit dem RhoA/Rho-Kinase-Reaktionsweg auch von Sexualhormoneinflüssen abhängig. In der menschlichen Harnblase werden verschiedene Sexualsteroidrezeptoren exprimiert, bei deren Aktivierung die RhoA/Rho-Kinase-Signaltransduktion hochreguliert wird. Hierbei erwiesen sich Estrogenrezeptoren gegenüber Androgenrezeptoren als deutlich effektiver. Bei einem veränderten Estrogen/Androgen-Verhältnis im Alter oder bei Adipositas und dem metabolischen Syndrom könnte der relative Hyperestrogenismus über die RhoA/Rho-Kinase-Signalkette zur Entwicklung einer überaktiven Blase beitragen [15].

    An diabetischen Ratten wurde gezeigt, dass die NO-Produktion durch die endotheliale NO-Synthetase (eNOS) in den Corpora cavernosa bei erhöhter Aktivität des RhoA/Rho-Kinase-Signalweges supprimiert ist [16]. Darin besteht ein möglicher Mechanismus, über den Diabetiker eine ED entwickeln. Am Rattenmodell ließ sich durch Inhibition der RhoA/Rho-Kinase durch Gentransfer der dominant-negativen RhoA-Mutante die penile eNOS-Expression erhöhen und die erektile Funktion durch die damit verbundene vermehrte NO-Produktion wiederherstellen.

Erhöhte Kontraktilität der Glattmuskelzellen bei Hyperaktivität des α1-Adrenorezeptorsystems
    Erhöhte sympathische Aktivität des α-Adrenorezeptorsystems in den glatten Muskelzellen von Harnblase, Prostata und Penis ist Bestandteil der Pathophysiologie von BPH/LUTS und ED [17]. In allen drei Organen einschließlich der Urethra sind α-Adrenorezeptorsubtypen lokalisiert. Mit zunehmendem Alter scheint es zu einer Hyperaktivität des α-Adrenorezeptorsystems zu kommen. Ferner wurden bei Männern mit ED erhöhte Spiegel an Noradrenalin im Serum gemessen. Zudem ergab sich eine Korrelation der Noradrenalinspiegel mit dem IPSS [18].

Atherosklerotische Veränderungen der Arterien im kleinen Becken
    Atherosklerotische Veränderungen der Gefäße des Beckens, die der Blutversorgung von Penis, Harnblase und Prostata dienen, tragen zur Entwicklung von LUTS und ED bei. Männer mit Risikofaktoren für Gefäßkrankheiten wie Diabetes mellitus, Fettstoffwechselkrankheiten, Bluthochdruck und Nikotinabusus haben im Mittel einen höheren IPSS Score und einen niedrigeren IIEF Score als Männer ohne solche Risikofaktoren [19]. Ferner bestand bei ED-Patienten mit verringerter systolischer Spitzengeschwindigkeit der kavernösen Arterie ein Zusammenhang mit LUTS [20].

    Bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) wurde in der Übergangszone der Prostata mittels kontrastverstärkter Farb-Doppler-Ultrasonographie eine signifikant geringere Perfusion als bei gesunden Kontrollprobanden beobachtet. Zugleich war in diesem Bereich der arterielle Widerstandsindex vergleichsweise deutlich höher. Bei den Männern in der BPH-Gruppe lagen die IPSS und IIEF Scores signifikant höher bzw. niedriger als bei den Männern in der Kontrollgruppe. Am schlechtesten waren die Werte bei BPH-Patienten, wenn zugleich eine Atherosklerose diagnostiziert wurde. Die Autoren sehen hierin eine Bestätigung der Hypothese, wonach die Beeinträchtigung der Blutversorgung des unteren Harntrakts entscheidend zur Entstehung von BPH und ED beiträgt [21].

Rolle für Androgene in der Pathophysiologie von LUTS und ED?
    Inwieweit Androgene eine Rolle bei der Entwicklung von ED spielen, wird kontrovers diskutiert und lässt sich nicht abschließend beantworten. Für eine klinisch signifikante Beeinflussung der erektilen Funktion durch Testosteron bzw. Dihydrotestosteron (DHT) sprechen Befunde, wonach die Noradrenalin-induzierte Anspannung von Arterien und Gewebestreifen aus dem menschlichen Corpus cavernosum in Kultur durch beide Androgene dosisabhängig gelöst wird [22].

    In jüngerer Zeit zeichnet sich eine Rolle der Androgene in der Pathogenese von LUTS ab. In einer Pilotstudie war eine niedrige Konzentration an berechnetem freiem Testosteron im Serum bei Männern mit symptomatischer BPH negativ mit dem Detrusordruck bei maximalem Harnfluss und dem Detrusordruck bei Beendigung des Harnflusses korreliert. Patienten mit Detrusorüberaktivität wiesen sämtlich einen Spiegel an freiem Testosteron <60 pg/ml auf [23].


LUTS und ED: Konsequenzen für die Therapie
    In der medikamentösen Therapie moderater bis schwerer LUTS steht eine Reihe von -Blockern als erste Wahl zur Verfügung. Bei zugrundeliegender BPH empfiehlt sich auch der Einsatz eines 5α-Reduktaseinhibitors (5α-RI), wobei die Kombination aus 5α-RI und α-Blocker das Fortschreiten der BPH am effektivsten bremst. Als ultima ratio bleiben Verfahren zur Resektion der Prostata.

Einfluss medikamentöser und operativer Therapien bei LUTS auf erektile Dysfunktion
    α-Adrenorezeptorenblocker
    In der Therapie von LUTS in Verbindung mit BPH sind α-Adrenorezeptorenblocker heute erste Wahl. Durch Inhibition der α1-Rezeptoren kommt es zur Relaxation der prostatischen glatten Muskulatur. Ein ähnlicher Effekt wird auch für die kavernösen glatten Muskelzellen diskutiert, so dass ein erektionsfördernder Effekt resultieren sollte.

    In einer Studie zur Beeinflussung der Sexualfunktion durch die α-Blocker-Therapie bei Männern mit BPH-bedingten LUTS korrelierten die Verbesserung der IPSS-VD und IPSS-QoL Scores sowie die mittlere Harnflussrate signifikant mit dem IIEF-5 EF Score [24]. Es wurde geschlossen, dass insbesondere die Besserung der Blasenentleerungsstörung und der Harnflussrate mit der Verbesserung der erektilen Funktion im Zusammenhang steht.

    Von 1.724 Männern einer bevölkerungsbasierten Kohorte in Olmsted County, MN, im Alter von 40 bis 79 Jahren waren 263 (15,3%) Anwender von α-Blockern. Deren Risiko für gestörte Sexualfunktionen aller Domänen war deutlich reduziert. Die Verbesserung der erektilen Funktion korrelierte bei Anwendung von α-Blockern signifikant mit der Besserung von LUTS [25].

    5α-Reduktaseinhibitoren
    Neuere Erkenntnisse messen androgenen Effekten sowohl bei der Integrität des penilen Gewebes als auch in der Physiologie der erektilen Funktion eine wesentliche Rolle bei. Da androgene Effekte hauptsächlich über reduziertes Testosteron, d.h. Dihydrotestosteron (DHT) zustande kommen, stellt sich die Frage, ob durch Hemmung der Reduktion von Testosteron mittels eines 5α-RI auch die erektile Funktion beeinträchtigt wird. Davon wären in erster Linie ältere Männer betroffen, die aufgrund einer BPH mit einem 5α-RI behandelt werden.

    Anhand eines Literaturüberblicks wurde 2008 analysiert, inwieweit die erektile Funktion bei Patienten unter der Behandlung mit einem 5α-RI beeinflusst wird. Nachdem sich aus Studien zwischen 1992 und 2003 ein signifikantes, wenn auch geringes ED-Risiko bei Einnahme von Finasterid gegenüber Placebo ergab, wiesen vier randomisierte, kontrollierte Studien zwischen 2003 und 2006 mit insgesamt 11.971 beteiligten BPH-Patienten, in denen die ED-Raten bei Einnahme von 0,5 mg Dutasterid versus Placebo verglichen worden waren, jeweils keinen Unterschied zwischen der Behandlungs- und Placebo-Gruppe auf. Das entscheidende Androgen für Entwicklung, Erhalt und Funktion des penilen Gewebes sowie in der erektilen Physiologie scheint das Testosteron zu sein, so dass sexuelle Beeinträchtigungen bei der Behandlung mit einem 5α-RI nicht zu erwarten wären [26].

    In der Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT)-Studie wurden 4.844 BPH-Patienten entweder mit Tamsulosin, mit Dutasterid oder der Kombination von beiden behandelt. Nach 24 Monaten betrug die die Rate an Männern mit ED 3,8%, 6,0% bzw. 7,4% [27].

    Transurethrale Resektion der Prostata
    Für Patienten mit LUTS im Zusammenhang mit BPH, die auf eine konventionelle Therapie nicht ansprechen oder für die eine solche kontraindiziert ist, empfiehlt sich die Resektion der Prostata. Vorzugsweise wird heute die transurethrale Resektion der Prostata (TURP) durchgeführt, wobei deren Einfluss auf die sexuelle Funktion in verschiedenen Studien unterschiedlich beurteilt wird. Mehrfach wurde für Patienten, die sich einer TURP unterzogen hatten, ein signifikantes Risiko für ED bis hin zum kompletten Erektionsverlust beschrieben. Andererseits wurde auch berichtet, dass sich die erektile Funktion nach TURP verbesserte.

    In einer aktuellen prospektiven Kohortenstudie wurde keine Beeinträchtigung der Sexualfunktion durch die TURP festgestellt. Vielmehr kamen die Untersucher zu dem Schluss, dass eine präoperativ bestehende ED sogar langfristig gebessert werden kann [28]. Der Einfluss der TURP auf die Sexualfunktion war während eines Follow-up von 12 Jahren ermittelt worden, wobei die Bewertung der erektilen Funktion in zahlreichen Fällen sowohl vom Patienten als auch von dessen Partnerin erfolgte. Von 120 sexuell aktiven Männern aus der Kohorte berichteten 27 mit vormals bestehender ED die Verbesserung der erektilen Funktion. Widersprüche zu anderen Untersuchungen erklären sich unter Umständen dadurch, dass einige Studien retrospektiv waren und/oder der Grad einer präoperativ bestandenen ED nicht in die Analyse einbezogen wurde. Aufgrund des Zusammenhangs zwischen LUTS und ED muss eben vielfach von einer eingeschränkten erektilen Funktion vor einer BPH-veranlassten TURP ausgegangen werden.

Einfluss von PDE5-Inhibitoren auf LUTS
    Bei Patienten mit Erektionsproblemen bessern sich unter einer Therapie mit PDE5-Hemmern auch BPH-bedingte Miktionsbeschwerden (Tabelle 2).

    Für eine prospektive Placebo-kontrollierte Studie zu Vardenafil und LUTS wurden 222 Männer im Alter zwischen 45 und 64 Jahren randomisiert [29]. Bei den 109 Männern der Vardenafil-Gruppe war der IPSS Score nach achtwöchiger Therapie mit 10 mg Vardenafil zweimal täglich signifikant von median 16,8 um 5,8 Punkte gesunken (Placebo: 3,6). Die Verbesserung war sowohl im irritativen als auch obstruktiven Bereich sig­nifikant. Beim maximalen Harnfluss und dem Restharnvolumen konnten nur geringfügige positive Veränderungen dokumentiert werden: Qmax stieg von 15,9 auf 17,5 ml/s (Placebo: -1 ml/s), der Restharn nahm von 28 auf 27 ml ab (Placebo: 26,9 ± 28,8). Die BPH-bezogene Lebensqualität stieg insgesamt ebenfalls signifikant an. Hier besserten sich insbesondere diejenigen Punkte, die von BPH-Patienten als besonders störend empfunden werden – die Beeinträchtigung bei alltäglichen Aktivitäten und im Sexualleben (Abb. 4). Dieses positive Ergebnis spiegelte sich auch in der Domäne für die erektile Funktion des IIEF (IIEF-EF) mit einem Anstieg von 15,9 auf 23,4 Punkte wider (Placebo:17,4).



    Mit Sildenafil und Tadalafil waren zuvor vergleichbare Ergebnisse erzielt worden. In der Placebo-kontrollierten Studie mit Sildenafil (50 bis 100 mg/d) reduzierte sich der IPSS bei Männern mit LUTS und ED um 6,3 gegenüber nur 1,9 Punkten in der Placebo-Gruppe [30]. In einer Dosisfindungsstudie verbesserte sich der IPSS mit einer täglichen Dosis Tadalafil von 2,5 mg signifikant um 3,88 Punkte, mit 5 mg/d um 4,87, mit 10 mg/d um 5,17 und mit 20 mg/d um 5,21 Punkte [31].

    Gacci et al. (2011) prüften die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit täglich 10 mg Vardenafil und 0,4 mg Tamsulosin bei anhaltenden irritativen LUTS. Sie verteilten 60 Patienten nach einer Einlaufphase von zwei Wochen mit 0,4 mg Tamsulosin randomisiert 1:1 auf eine Vardenafil- und eine Placebo-Gruppe jeweils kombiniert mit Tamsulosin. Für die Vardenafil-Gruppe resultierte nach 12 Behandlungswochen eine gegenüber der Placebo-Gruppe deutliche Verbesserung des IIEF-5 Score (19,4 vs. 15,9) wie auch des IPSS Score (12,8 vs. 16,7). Bezüglich der Harnflussdaten und des Residualharns bestand zwischen beiden Gruppen aber kein signifikanter Unterschied. Patienten mit persistierenden irritativen Symptomen profitieren demnach deutlich durch die Kombination des α-Blockers mit dem PDE5-Hemmer [32].

    Bei Patienten mit ED, die BPH-bedingt einen alpha-Blocker einnahmen, wurde geprüft, inwieweit sich die zusätzliche Behandlung mit täglich 5 mg Tadalafil auf die LUTS und die erektile Funktion auswirkt [33]. Veränderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks wie auch der Herzfrequenz wurden nicht beobachtet. Die Scores von IPSS und IIEF-5 verbesserten sich signifikant. Die maximale Harnflussrate (Qmax) und das Residualharnvolumen blieben unbeeinflusst. Lediglich bei einer Subgruppe von Patienten mit einer Qmax 10 ml/s bei Beginn der Studie erhöhte sich die Qmax von 7,97±1,44 auf 8,91±1,60 ml/s.

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